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時(shí)間：2022-02-06 14:32:44
序論：速發(fā)表網(wǎng)結(jié)合其深厚的文秘經(jīng)驗(yàn)，特別為您篩選了11篇藥物臨床試驗(yàn)范文。如果您需要更多原創(chuàng)資料，歡迎隨時(shí)與我們的客服老師聯(lián)系，希望您能從中汲取靈感和知識(shí)！
藥物臨床試驗(yàn)檔案的專(zhuān)業(yè)性相對(duì)較強(qiáng)。藥物臨床試驗(yàn)檔案能夠初步評(píng)價(jià)出藥物對(duì)人體的安全性，檢測(cè)出人體體內(nèi)的抗藥能力并促進(jìn)藥代動(dòng)力學(xué)的進(jìn)一步研究，為制藥方提供了有效的臨床依據(jù)。藥物臨床試驗(yàn)檔案在臨床治療中屬于評(píng)價(jià)階段，其作用是對(duì)藥品使用者進(jìn)行用藥評(píng)價(jià)并進(jìn)行相關(guān)記錄，通過(guò)試驗(yàn)結(jié)果確定藥品的可用性和安全性，明確用藥風(fēng)險(xiǎn)，為藥品申請(qǐng)生產(chǎn)提供有效信息。藥物臨床試驗(yàn)是由申請(qǐng)人自愿參加藥品應(yīng)用型研究，其目的是為了監(jiān)測(cè)藥品的臨床效果以及藥品使用后的相關(guān)不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)普通患者和特殊患者使用藥物的經(jīng)濟(jì)能力和安全性。在試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，盡可能減少患者藥品用量，降低患者體內(nèi)的抗藥性[1]。藥物臨床試驗(yàn)檔案應(yīng)分類(lèi)保存并保證其信息的完整性。藥物臨床試驗(yàn)檔案的原始資料較為復(fù)雜且信息量較大，在管理藥物臨床試驗(yàn)檔案時(shí)，要有序的整理檔案確保藥物臨床試驗(yàn)檔案的完整性、安全性、可靠性，將藥物臨床試驗(yàn)檔案完好無(wú)損的保存在檔案室。信息記錄人員要保證試藥者信息的保密性，保護(hù)一手資料，從源頭上杜絕試藥者信息的外漏。試藥者的個(gè)人信息、新型藥品的處方、藥品的制作工藝等都受法律保護(hù)，其保密性具有相應(yīng)的法律效應(yīng)。藥物臨床試驗(yàn)部門(mén)應(yīng)該申請(qǐng)信息的保護(hù)，實(shí)驗(yàn)的相關(guān)資料只對(duì)國(guó)家藥監(jiān)機(jī)構(gòu)、臨床試藥部門(mén)、申辦方開(kāi)放，不得私自將信息外泄[2]。
藥物臨床試驗(yàn)檔案管理的現(xiàn)狀和對(duì)策
目前我國(guó)存儲(chǔ)檔案空間不充裕，大量的臨床資料雖然會(huì)保存在電子檔案中，但是大量的原始資料和紙質(zhì)版檔案仍然需要巨大的檔案存儲(chǔ)空間。每一位試藥者，其體檢結(jié)果、用藥時(shí)間、用藥劑量、臨床效果等信息都要進(jìn)行詳細(xì)的記錄并存儲(chǔ)于檔案室，這就要求檔案管理部門(mén)提供足夠大的檔案存儲(chǔ)空間，檔案存儲(chǔ)空間有限是目前需要解決的問(wèn)題之一。隨著科技的發(fā)展，醫(yī)療記錄水平也在不斷提高，電子病歷需要進(jìn)一步的升級(jí)，實(shí)現(xiàn)原始病例的電子錄入并實(shí)現(xiàn)新技術(shù)的普及。有效的對(duì)藥物臨床試驗(yàn)檔案進(jìn)行管理，電子檔案和數(shù)字化檔案逐漸取代紙質(zhì)版檔案，在降低對(duì)檔案存儲(chǔ)空間的同時(shí)，也實(shí)現(xiàn)了高效的檔案調(diào)取和檔案管理[3]?？茖W(xué)技術(shù)與醫(yī)療管理相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)高效管理藥物臨床試驗(yàn)檔案。臨床試藥的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)間高頻率的記錄就提高了對(duì)于管理的有效性的要求。長(zhǎng)時(shí)間高頻率的記錄信息就要求信息采集者具有^高的責(zé)任心，同時(shí)應(yīng)具有足夠的耐心和細(xì)心，仔細(xì)整理檔案并保存。信息的收集是藥物臨床試驗(yàn)檔案管理的重點(diǎn)，也是藥物臨床試驗(yàn)檔案管理的基礎(chǔ)。只有清晰的收集到信息，才能對(duì)藥物臨床試驗(yàn)檔案進(jìn)行高效的管理。與此同時(shí)，檔案管理人員還要重視藥物臨床試驗(yàn)后試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)，并對(duì)信息采集不足之處進(jìn)行及時(shí)的補(bǔ)充。
管理藥物臨床試驗(yàn)檔案的工作人員需要有較高的相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)、具有責(zé)任心且有一定的管理能力[4]。在試藥者用藥之前，試藥者必須做全身檢查，確保其身體條件符合試藥要求。藥物臨床試驗(yàn)檔案管理人員必須按照國(guó)家的相關(guān)規(guī)定對(duì)現(xiàn)有檔案進(jìn)行管理，規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)檔案的管理流程，重視原始信息的收集，保證其真實(shí)性和安全性。管理人員在其工作中不僅要細(xì)心仔細(xì)，還要具有不斷學(xué)習(xí)的精神，不斷提高自身的管理能力，進(jìn)而促進(jìn)藥物臨床試驗(yàn)檔案的有效管理，為醫(yī)學(xué)研究事業(yè)提供有效的信息，加快我國(guó)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展[5]。
參考文獻(xiàn)：
[1] 杜彥萍，黃習(xí)文，楊忠奇，等. 藥物臨床試驗(yàn)檔案管理[J]. 中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2011，09（5）：135-136.
[2] 吳建元，鄒曉h，黃建英，等. 機(jī)構(gòu)辦公室加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范化管理探討[J]. 中華醫(yī)學(xué)科研管理雜志，2011，24（2）：86-89.
從我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室歸檔資料中檢索2008年1月~2014年10月進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)40項(xiàng)，受試者病歷1351例，門(mén)診病歷927例，住院病歷424例。
1.2方法
對(duì)藥物臨床試驗(yàn)歸檔資料進(jìn)行回顧性分析，記錄藥名、臨床試驗(yàn)時(shí)間，分析各項(xiàng)目受試者招募方式、招募策略、招募完成率以及影響因素。對(duì)受試者尤其是脫落病例的資料進(jìn)行總結(jié)，分析脫落的原因以及因受試者個(gè)人因素、治療環(huán)境、疾病、藥物因素等影響受試者依從和脫落的情況。
1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
所有數(shù)據(jù)輸入SAS統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2結(jié)果
2.1國(guó)內(nèi)與國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)招募情況比較
40項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)中，34項(xiàng)為國(guó)內(nèi)申辦方發(fā)起的臨床試驗(yàn)，6項(xiàng)為國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)均完成預(yù)期的受試者招募計(jì)劃，而國(guó)內(nèi)項(xiàng)目中有88.2%項(xiàng)目完成招募計(jì)劃，有11.8%項(xiàng)目延長(zhǎng)招募期后仍未完成招募計(jì)劃。招募方式均以我院患者數(shù)據(jù)庫(kù)為主，除此之外，國(guó)際多中心均設(shè)計(jì)有招募廣告等其他招募方式，16.7%對(duì)招募策略進(jìn)行了描述，而國(guó)內(nèi)項(xiàng)目20.5%設(shè)計(jì)有其他招募方式，均未描述招募策略。國(guó)際多中心項(xiàng)目均委托國(guó)內(nèi)合同研究組織（CRO）承接，且針對(duì)各項(xiàng)目配備專(zhuān)職的臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）。而國(guó)內(nèi)項(xiàng)目只有38.2%委托CRO負(fù)責(zé)，只有17.6%項(xiàng)目配備CRC。
2.2受試者脫落原因分析
1351例受試者中，脫落受試者76例，總脫落率為5.63%。其中，國(guó)際多中心項(xiàng)目受試者152例，脫落9例，脫落率為5.92%；國(guó)內(nèi)項(xiàng)目受試者1123例，脫落67例，脫落率為5.97%。對(duì)每例受試者的脫落原因進(jìn)行分析，以失訪(fǎng)和療效欠佳為主要的脫落原因。
2.3受試者脫落影響
影響因素分析經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，某些受試者個(gè)人因素、環(huán)境因素、疾病因素以及藥物因素均對(duì)受試者脫落產(chǎn)生影響。受試者個(gè)人因素中，年齡和地理因素是影響脫落的主要因素，其中，年齡>65歲者、外地受試者的脫落率高于其他受試者（P<0.05）；環(huán)境因素中，門(mén)診受試者的脫落率高于住院受試者（P<0.05）；疾病因素中，病情嚴(yán)重者的脫落率要高于病情較輕者（P<0.05）；藥物因素中，口服藥物的脫落率高于注射和吸入藥物，發(fā)生不良反應(yīng)受試者的脫落率高于其他受試者（P<0.05）。
3討論
3.1受試者招募管理影響因素及其對(duì)策
3.1.1受試者招募管理影響因素分析
受試者招募是臨床試驗(yàn)開(kāi)展的第一步，其效果直接影響整個(gè)臨床試驗(yàn)的進(jìn)度和質(zhì)量。本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)招募質(zhì)量?jī)?yōu)于國(guó)內(nèi)項(xiàng)目，可能與其委托CRO承接項(xiàng)目、配備CRC專(zhuān)職參與招募、設(shè)置多樣化招募方式等有關(guān)。CRO是通過(guò)合同研究形式對(duì)制藥企業(yè)在藥物研發(fā)過(guò)程中提供專(zhuān)業(yè)化服務(wù)的一種學(xué)術(shù)性或商業(yè)性的機(jī)構(gòu)，CRO的參與可使臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)化和高效率化。而國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)基于經(jīng)費(fèi)等原因，大多數(shù)不委托CRO，申辦方本身對(duì)臨床試驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)度不夠，有些項(xiàng)目雖然設(shè)計(jì)了招募廣告，但缺乏招募策略，許多只流于形式，在受試者招募工作中并未真正發(fā)揮作用，這些均影響國(guó)內(nèi)項(xiàng)目的招募質(zhì)量。制訂并實(shí)施有針對(duì)性的受試者招募策略可提高招募效率及質(zhì)量。具體步驟如下：第一步首先考慮適應(yīng)證，預(yù)估目標(biāo)適應(yīng)證患者的招募難度。如糖尿病等慢性病的受試者招募相對(duì)比較容易；而發(fā)病率較低的危重、急性病的招募則相對(duì)比較困難。然后，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)特點(diǎn)及招募難度，選擇一種或多種招募方式以期招募到足夠數(shù)量的受試者。傳統(tǒng)的招募主要依靠本試驗(yàn)機(jī)構(gòu)研究者的患者資源，廣告或網(wǎng)絡(luò)等其他招募方式也可利用。不同的招募方式各有利弊。如招募廣告，具有較強(qiáng)針對(duì)性，但無(wú)法保證招募數(shù)量。而社區(qū)義診專(zhuān)家咨詢(xún)會(huì)，可在短時(shí)間內(nèi)招募到大量患者，但針對(duì)性較弱。第三步，制訂招募策略，即針對(duì)不同的招募方式，確定招募人員、場(chǎng)地、招募流程以及注意事項(xiàng)等。第四步，招募的實(shí)施。受試者的招募工作主要包括招募受試者、篩選合格的受試者和獲得受試者的知情同意三個(gè)環(huán)節(jié)。研究者作為主要的招募人員，其與受試者的交流是招募成功的關(guān)鍵因素。
3.1.2受試者招募管理對(duì)策
為了提高受試者招募效率，針對(duì)招募管理的各個(gè)環(huán)節(jié)，我院采取了以下措施：
3.1.2.1優(yōu)化試驗(yàn)方案要求
主要研究者必須參加方案討論會(huì)并有相應(yīng)的記錄，主要就是積極參與試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)，對(duì)其科學(xué)性以及可操作性進(jìn)行反復(fù)論證和必要的咨詢(xún)，優(yōu)化方案，盡可能減少隨訪(fǎng)頻次，利于受試者的管理。如納入排除標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)格容易導(dǎo)致受試者招募困難。
3.1.2.2接待潛在受試者
各專(zhuān)業(yè)設(shè)置專(zhuān)門(mén)的藥物臨床試驗(yàn)門(mén)診招募窗口，張貼及發(fā)放藥物臨床試驗(yàn)的相關(guān)宣傳資料。專(zhuān)業(yè)門(mén)診處指定研究護(hù)士負(fù)責(zé)接待來(lái)訪(fǎng)受試者或感興趣的患者，由其引導(dǎo)至專(zhuān)科門(mén)診室進(jìn)行進(jìn)一步的知情同意?；蛘呃脤?zhuān)線(xiàn)電話(huà)對(duì)咨詢(xún)患者進(jìn)行疑問(wèn)解答。
3.1.2.3發(fā)展?jié)撛谑茉囌?/p>
各專(zhuān)業(yè)科室設(shè)置專(zhuān)業(yè)秘書(shū)1名，專(zhuān)業(yè)研究護(hù)士1名。①建立患者數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)于臨床患者，記錄其病史、治療史等，定期進(jìn)行電話(huà)隨訪(fǎng)，指導(dǎo)其治療，產(chǎn)生良好的醫(yī)患關(guān)系，從而培養(yǎng)潛在的受試者。②建立受試者檔案，對(duì)所有參加過(guò)臨床試驗(yàn)的受試者建立專(zhuān)門(mén)數(shù)據(jù)庫(kù)，記錄受試者的一般信息、參與臨床試驗(yàn)信息以及對(duì)臨床試驗(yàn)的認(rèn)同，對(duì)其參與的試驗(yàn)依從性進(jìn)行評(píng)估并記錄在案。一方面有助于研究者對(duì)受試者進(jìn)行招募及篩選，另一方面也有助于避免職業(yè)試藥人的納入。③發(fā)展社區(qū)醫(yī)院，各專(zhuān)業(yè)科室與有條件的社區(qū)醫(yī)院建立協(xié)作關(guān)系，定期到社區(qū)開(kāi)展健康講座和義診活動(dòng)，通過(guò)不斷的宣講和溝通，使患者逐漸從當(dāng)初的不理解和抵觸轉(zhuǎn)變成了積極參與和宣傳。
3.1.2.4充分知情，提高招募質(zhì)量及效率
啟動(dòng)培訓(xùn)時(shí)，應(yīng)使研究者熟悉知情同意及納入排除標(biāo)準(zhǔn)，以保證招募質(zhì)量。為研究者制作納入排除標(biāo)準(zhǔn)口袋卡，并配備專(zhuān)職的CRC，以協(xié)助研究者完成招募工作。
3.2受試者依從性管理影響因素及其對(duì)策
3.2.1受試者依從性管理影響因素
受試者的依從性是保證試驗(yàn)方案用藥的關(guān)鍵因素，直接影響研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。但受試者的依從性往往受到很多因素的影響，如受試者本身的因素、環(huán)境因素、疾病因素以及藥物因素等。不依從或依從性差，常導(dǎo)致脫落的發(fā)生，從而引起結(jié)果偏倚。本次調(diào)研即以脫落病例為基礎(chǔ)，尋找影響受試者依從性的因素。①受試者個(gè)人因素中，年齡大和外地受試者可能由于記憶力差或距離遠(yuǎn)而造成依從性低。但受試者文化程度和既往臨床試驗(yàn)經(jīng)歷未發(fā)現(xiàn)與脫落有關(guān)，與以往結(jié)果有所出入，可能是本次調(diào)研試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量有限，或者脫落與依從性差并不完全等同，有待以受試者的依從性為指標(biāo)進(jìn)行深入研究。②環(huán)境因素中，我院門(mén)診受試者脫落率高于住院患者，主要原因可能是醫(yī)護(hù)人員直接督導(dǎo)的缺失。③疾病因素中，病情較重的受試者脫落率較高，可能是患者對(duì)試驗(yàn)藥物期望較大，若服藥后癥狀無(wú)立即緩解或癥狀加重，就會(huì)對(duì)試驗(yàn)藥物產(chǎn)生懷疑，從而抵觸試驗(yàn)。但病情較輕的受試者也容易依從性差，如某些患者常自覺(jué)已康復(fù)而拒絕繼續(xù)服藥或回訪(fǎng)。④藥物因素中，不良反應(yīng)未及時(shí)處理，易造成受試者對(duì)服藥的抗拒心理，導(dǎo)致依從性差。另外，我院受試者中口服藥物的脫落率最高，可能與其多為門(mén)診受試者有關(guān)。
3.2.2受試者依從性管理對(duì)策
我院通過(guò)本次調(diào)研識(shí)別可能發(fā)生不依從的各種潛在因素，并對(duì)受試者進(jìn)行了貫穿全過(guò)程的依從性管理，具體措施如下：
3.2.2.1重視試驗(yàn)早期受試者依從性管理
①篩選時(shí)進(jìn)行依從性預(yù)評(píng)估：研究者應(yīng)熟悉受試者脫落的常見(jiàn)因素，根據(jù)受試者的年齡、住址等基本信息，對(duì)其依從性進(jìn)行初步評(píng)估，盡量選擇依從性佳的受試者。②充分的知情同意：充分地獲得知情同意可以幫助受試者正確理解臨床試驗(yàn)的意義和目的，了解整個(gè)試驗(yàn)，增加受試者完成試驗(yàn)的信心，為后續(xù)訪(fǎng)視的良好依從性提供保證。③入組后依從性教育跟進(jìn)：對(duì)存在依從性高危因素的受試者，要重點(diǎn)加強(qiáng)受試者及其家屬的交流，使其加強(qiáng)對(duì)藥物和治療的理解，明確表明依從性的重要性及其益處，并發(fā)動(dòng)家屬監(jiān)督。
3.2.2.2重視試驗(yàn)進(jìn)展各階段的細(xì)節(jié)管理
①建立受試者聯(lián)絡(luò)表，登記固話(huà)、手機(jī)、住址等信息，確保與受試者建立有效的溝通方式，防止其因移居或更換手機(jī)造成的失訪(fǎng)與脫落。②建立受試者隨訪(fǎng)卡，以其入組時(shí)間為基線(xiàn)制訂訪(fǎng)視時(shí)間表，由研究護(hù)士或CRC提醒受試者按時(shí)回訪(fǎng)。對(duì)未按時(shí)隨訪(fǎng)者，及時(shí)電話(huà)追蹤。對(duì)老年受試者及易忘事者注意增加提醒頻次。③建立愛(ài)心貼，愛(ài)心貼上注明受試者參加試驗(yàn)概況、禁忌藥物，以及研究者或CRC的聯(lián)絡(luò)方式，貼在受試者的常用病歷上，一方面便于受試者在外院就診時(shí)提醒醫(yī)生避免使用試驗(yàn)禁用藥物；另一方面，在研究者與受試者之間建立良性信息反饋途徑，增強(qiáng)了受試者主動(dòng)參與試驗(yàn)的熱情，提高受試者依從性。④建立用藥日記卡，主要針對(duì)門(mén)診口服或吸入試驗(yàn)藥物，以訪(fǎng)視期為單位，要求受試者自行記錄服藥時(shí)間、藥物劑量、不良反應(yīng)和合并用藥等，實(shí)現(xiàn)受試者的自我管理及自我監(jiān)督。⑤堅(jiān)持持續(xù)督導(dǎo)，每次訪(fǎng)視時(shí)，與受試者一同點(diǎn)藥，檢查用藥日記卡，了解受試者服藥情況，既可檢查受試者的依從性，又可強(qiáng)化依從性教育。
3.2.2.3重視配套的健康教育及咨詢(xún)服務(wù)
①各專(zhuān)業(yè)利用壁報(bào)欄廣泛開(kāi)展健康教育，定期發(fā)放健康教育手冊(cè)，普及疾病防護(hù)知識(shí)，向受試者及家屬進(jìn)行疾病知識(shí)、用藥方法、注意事項(xiàng)和日常生活管理方面的宣教，提高受試者及家屬對(duì)疾病及治療的認(rèn)知水平。針對(duì)特殊的用藥群體，如老年受試者或理解能力差的受試者，應(yīng)作為用藥教育的重點(diǎn)。②提供咨詢(xún)服務(wù)，受試者對(duì)于病情、治療或試驗(yàn)藥物存在的不理解或錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，研究者應(yīng)及時(shí)解答，不僅可以在醫(yī)患之間形成一個(gè)良好的信息反饋體系，而且可掌握患者病情的動(dòng)態(tài)變化，使受試者在試驗(yàn)過(guò)程中感到安全、放心和被重視，預(yù)防不依從的發(fā)生。尤其是針對(duì)不良反應(yīng)，研究者除了及時(shí)處理外，還必須詳細(xì)解釋?zhuān)瑺?zhēng)取受試者的理解與合作，可減少不依從的發(fā)生。
藥物臨床試驗(yàn)是新藥研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，其研究結(jié)果的各項(xiàng)數(shù)據(jù)為新藥審評(píng)和批準(zhǔn)上市提供科學(xué)、準(zhǔn)確、可靠的依據(jù)。試驗(yàn)用藥物是指臨床試驗(yàn)中用作試驗(yàn)或?qū)φ盏乃幬?、藥品或安慰劑，包括試?yàn)藥物及對(duì)照品(安慰劑或陽(yáng)性對(duì)照藥物)［1］。試驗(yàn)藥物(上市后研究除外)均未上市，僅用于入組該臨床研究的受試者，不得挪作他用，不得在市場(chǎng)上銷(xiāo)售，也不能將試驗(yàn)藥物交給其他非臨床試驗(yàn)者。由于試驗(yàn)藥物安全性和療效的不確定性，為了保障受試者的權(quán)益，加強(qiáng)試驗(yàn)用藥物的管理至關(guān)重要。建立一套完備的藥物管理體系，加強(qiáng)研究藥物的全過(guò)程管理是保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)可靠的基礎(chǔ)。本文對(duì)目前臨床試驗(yàn)藥物的管理以及各個(gè)環(huán)節(jié)的注意要點(diǎn)進(jìn)行探討。
1臨床研究藥物管理模式
目前臨床研究藥物管理模式主要分為三類(lèi)，專(zhuān)業(yè)組管理模式(目前已很少使用)、機(jī)構(gòu)與專(zhuān)業(yè)組共同管理模式和臨床研究中心藥房管理模式。傳統(tǒng)的藥物管理采用專(zhuān)業(yè)保管、機(jī)構(gòu)監(jiān)管的模式，由專(zhuān)業(yè)組藥物管理員負(fù)責(zé)藥物的接收、儲(chǔ)存、發(fā)放及回收等，機(jī)構(gòu)辦不定期到各專(zhuān)業(yè)進(jìn)行檢查。該種管理模式存在較多問(wèn)題，如專(zhuān)業(yè)組溫濕度記錄不及時(shí)，未實(shí)行專(zhuān)人專(zhuān)柜專(zhuān)鎖管理等，較易造成藥物存放溫濕度不達(dá)標(biāo)，或非受試者有機(jī)會(huì)接觸研究藥物等，客觀(guān)上無(wú)法保證受試者的用藥安全。因此，試驗(yàn)藥物的中心化管理將成為大勢(shì)所趨。
2研究藥物的管理要點(diǎn)
2.1藥物管理員的授權(quán)與管理
由于中心藥房藥物管理員參與臨床試驗(yàn)藥物的接收、發(fā)放及回收，因此主要研究者(PI)需對(duì)即將參與該試驗(yàn)藥物管理的所有藥物管理員進(jìn)行授權(quán)，藥物管理員參加項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)［2］，由申辦方根據(jù)方案進(jìn)行藥物管理培訓(xùn)，確認(rèn)工作流程、處方及表格等，必要時(shí)可對(duì)藥物管理員進(jìn)行單獨(dú)的藥物管理培訓(xùn)，使其熟練掌握藥物的特點(diǎn)、保存條件以及管理要求。建議項(xiàng)目組仍授權(quán)一名藥物管理員，負(fù)責(zé)與中心藥房的聯(lián)系與協(xié)調(diào)，對(duì)項(xiàng)目組領(lǐng)取但還未發(fā)放給受試者使用的藥物進(jìn)行保存、發(fā)放、回收等。
2.2藥物的接收
藥物的接收實(shí)際上應(yīng)該有藥物的驗(yàn)收和交接兩個(gè)過(guò)程。在驗(yàn)收過(guò)程中需要注意:①藥物管理員核對(duì)所接收藥物的名稱(chēng)、劑型、劑量、規(guī)格、有效期、批號(hào)、數(shù)量、包裝與標(biāo)簽、貯存條件、藥物檢驗(yàn)報(bào)告及試驗(yàn)用藥物運(yùn)貨單等是否符合要求，是否與國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)臨床試驗(yàn)批件和與試驗(yàn)方案規(guī)定相一致，有無(wú)破損;②該藥物的生產(chǎn)方是申辦方還是申辦方委托其他單位生產(chǎn)，需詳細(xì)查驗(yàn)生產(chǎn)方的資質(zhì)、產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)證書(shū)中審批的劑型是否與試驗(yàn)藥物劑型一致;③對(duì)于初始生產(chǎn)的申辦方?jīng)]有GMP證書(shū)，申辦方是否提供足夠的證據(jù)證明試驗(yàn)藥物在達(dá)到GMP要求的車(chē)間里生產(chǎn);④應(yīng)仔細(xì)核對(duì)隨藥品附送的溫濕度記錄儀所記錄的運(yùn)送過(guò)程中的溫濕度記錄是否符合藥物保管的要求，并導(dǎo)出或打印留存，如不符合要求應(yīng)拒收，并及時(shí)與申辦方聯(lián)系處理事宜;⑤對(duì)于特殊保存條件的藥物，在驗(yàn)收過(guò)程中應(yīng)在滿(mǎn)足其溫濕度條件的場(chǎng)所進(jìn)行驗(yàn)收，以保證溫濕控不斷鏈;⑥陽(yáng)性對(duì)照藥必須是已被批準(zhǔn)上市使用的正式產(chǎn)品并且有產(chǎn)品合格報(bào)告。雙盲雙模擬試驗(yàn)研究藥物的外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特征是否與安慰劑一致。藥物在交接的過(guò)程中應(yīng)注意:①需要與申辦方一起驗(yàn)收和交接，如為快遞，申辦方需隨藥物提供已經(jīng)簽字的藥物驗(yàn)收與交接單，藥物管理員需同時(shí)保存交接單和快遞單據(jù);②藥物的數(shù)量應(yīng)以最小包裝為計(jì)量單位，并同時(shí)規(guī)定在以后的保存、發(fā)放、使用、回收、銷(xiāo)毀記錄中以相同的計(jì)量單位，以免無(wú)法核對(duì)藥物的數(shù)量;③如為專(zhuān)業(yè)組管理藥物，機(jī)構(gòu)藥物管理員需將驗(yàn)收合格的藥物分批次轉(zhuǎn)交給項(xiàng)目組的藥物管理員，并做好交接記錄。
2.3藥物的保存
藥物的保存對(duì)臨床研究中心藥房有硬件要求:①配有專(zhuān)用藥柜和藥品冷藏箱，要求專(zhuān)柜專(zhuān)鎖專(zhuān)人保管;②藥物的貯存環(huán)境要求避光通風(fēng)，防盜、防火、防潮、防鼠、防蟲(chóng)，配置加濕器和除濕機(jī)(或空調(diào)除濕)調(diào)節(jié)溫濕度，且有雙路電源控制等保護(hù)措施;③設(shè)置陰涼庫(kù)和常溫庫(kù)，滿(mǎn)足試驗(yàn)藥物的儲(chǔ)存溫度要求;④中心藥房需配備數(shù)字化溫度監(jiān)控系統(tǒng)(有計(jì)量部門(mén)的校準(zhǔn)證書(shū))，管理人員通過(guò)手機(jī)短信報(bào)警監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)設(shè)施與條件達(dá)不到儲(chǔ)藏要求的，及時(shí)報(bào)告和維護(hù);⑤如為中心藥房與專(zhuān)業(yè)組共同管理的模式，藥物交接到專(zhuān)業(yè)后，由專(zhuān)業(yè)組藥物管理員進(jìn)行記錄，原則上記錄每天的最高溫度和最低溫度，其目的是確認(rèn)藥物在存放過(guò)程中是否有超溫情況的發(fā)生;⑥如果藥物管理員確實(shí)因特殊原因無(wú)法記錄溫濕度，而且也無(wú)法委托授權(quán)其他藥物管理員進(jìn)行記錄時(shí)，可先行委托臨床協(xié)調(diào)員(CRC)、研究生或者其他醫(yī)師代為記錄溫濕度并簽字，之后藥物管理員對(duì)溫濕度記錄進(jìn)行檢查，并簽字確認(rèn)，切不可偽造溫濕度記錄;⑦配備數(shù)字化溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)的中心藥房需定期導(dǎo)出溫濕度記錄，并由藥物管理員簽字確認(rèn)。如遇超溫報(bào)警等，藥物管理員需及時(shí)調(diào)整溫控，采取補(bǔ)救措施，如更換備用冰箱，打開(kāi)空調(diào)等，并將此次超溫報(bào)警詳細(xì)記錄，交機(jī)構(gòu)辦、申辦方等確認(rèn)研究藥物是否可以繼續(xù)用于臨床試驗(yàn)。
2.4藥物的發(fā)放與使用
研究者負(fù)責(zé)藥物的使用和處方(醫(yī)囑)的開(kāi)具。藥物發(fā)放時(shí)，藥物管理員需注意:①核對(duì)受試者姓名、性別、年齡、藥物編號(hào)、數(shù)量、劑型、規(guī)格、用法用量、研究者簽字等。②藥物發(fā)放數(shù)量以最小包裝計(jì)算，研究者開(kāi)具處方(醫(yī)囑)后委托研究醫(yī)師、研究護(hù)士、經(jīng)授權(quán)的CRC或受試者取藥。③對(duì)于門(mén)診受試者，研究者開(kāi)具一次訪(fǎng)視期的用量，可由受試者自行領(lǐng)藥。如受試者不方便親自取藥，需由受試者指定的人員代領(lǐng)藥，并簽字注明關(guān)系。④藥物管理員按照患者來(lái)的先后順序，依照隨機(jī)表依次發(fā)藥，隨機(jī)入組，避免任意選號(hào)［3］。⑤藥物領(lǐng)取后由受試者自行保管，藥物管理員和研究者需向領(lǐng)藥人解釋藥物的用法用量、藥物貯存條件等。⑥研究者需在研究病歷(或門(mén)診病歷)中記錄受試者使用藥物的情況，受試者需填寫(xiě)申辦方提供受試者用藥日記卡(如有)。⑦對(duì)于住院受試者，研究者開(kāi)具一天的試驗(yàn)藥物用量，由研究醫(yī)師、研究護(hù)士或CRC取藥。研究者需在住院病歷的病程記錄中詳細(xì)記錄受試者試驗(yàn)藥物的使用情況，并在住院醫(yī)囑中開(kāi)具試驗(yàn)用藥物，執(zhí)行醫(yī)囑的研究護(hù)士應(yīng)在住院病歷中記錄執(zhí)行情況。⑧根據(jù)目前的醫(yī)療常規(guī)，藥物領(lǐng)取后存放在專(zhuān)業(yè)組藥物儲(chǔ)存設(shè)施中，并記錄保存期間的溫濕度。⑨研究者、研究護(hù)士、已授權(quán)的CRC領(lǐng)藥后，需與受試者進(jìn)行交接，確認(rèn)藥物的編號(hào)、數(shù)量等，由雙方簽字確認(rèn)，做好交接記錄。⑩在受試者每次隨訪(fǎng)時(shí)，研究者需在醫(yī)院管理信息系統(tǒng)(HIS系統(tǒng))中查詢(xún)受試者本隨訪(fǎng)期是否在門(mén)診就診過(guò)或者是否住院，同時(shí)要仔細(xì)詢(xún)問(wèn)受試者是否到其他醫(yī)院就診或住院，詳細(xì)記錄就診或住院的診斷［判定是否記錄不良事件(AE)或嚴(yán)重不良事件(SAE)］、開(kāi)具的藥物(記錄合并用藥)，并簽字。
2.5藥物的回收與銷(xiāo)毀
受試者下次來(lái)藥房取藥時(shí)，需將上一個(gè)訪(fǎng)視期的剩余藥品及空包裝返還藥房。藥物管理員在回收藥物時(shí)需注意:①仔細(xì)核對(duì)藥物數(shù)量至最小包裝，檢查藥物是否有缺失，如有藥物缺失，藥物管理員需詳細(xì)記錄藥物遺失原因，并對(duì)受試者進(jìn)行教育，囑咐其妥善保存藥物。②注意回收藥物的包裝，并將藥物回收及空包裝回收信息詳細(xì)記錄。③保存完整的回收和銷(xiāo)毀記錄。試驗(yàn)結(jié)束后，藥物管理員記錄剩余藥物的品名、規(guī)格和數(shù)量，注意回收藥物的包裝、性狀及規(guī)格，按原定試驗(yàn)方案退回申辦者，藥物回收單上需由藥物管理員及申辦方共同簽字確認(rèn)。④機(jī)構(gòu)不得自行對(duì)藥物及空包裝進(jìn)行銷(xiāo)毀，通常由申辦方按照規(guī)定進(jìn)行銷(xiāo)毀，并將銷(xiāo)毀證明返還給機(jī)構(gòu)辦存檔。⑤對(duì)于注射劑沒(méi)有用完的藥液，藥物管理員或執(zhí)行醫(yī)囑的護(hù)士按照醫(yī)院的醫(yī)療常規(guī)進(jìn)行傾倒或其他處理，并保存好記錄。對(duì)于細(xì)胞毒類(lèi)藥物、生物制劑、血液制品等空包裝確實(shí)具有污染環(huán)境、對(duì)人身造成損害的，空包裝可以按照醫(yī)院的醫(yī)療常規(guī)進(jìn)行銷(xiāo)毀，但需要申辦方對(duì)剩余藥物和空包裝自行處置的授權(quán)，藥物管理員需要保存好與醫(yī)療垃圾回收人員的詳細(xì)交接記錄和申辦方的授權(quán)記錄。
2.6資料的歸檔
試驗(yàn)結(jié)束后，藥物管理員需仔細(xì)核對(duì)是否有完整的藥物庫(kù)存表、發(fā)放及回收記錄表、溫濕度記錄、銷(xiāo)毀記錄、處方等，并將上述資料在試驗(yàn)結(jié)束后及時(shí)交機(jī)構(gòu)辦存檔。
3臨床試驗(yàn)藥物的質(zhì)控檢查與監(jiān)查
對(duì)于藥物保存、發(fā)放、使用、回收的質(zhì)量控制由機(jī)構(gòu)辦質(zhì)量管理員在進(jìn)行項(xiàng)目質(zhì)量檢查時(shí)進(jìn)行監(jiān)管。機(jī)構(gòu)辦質(zhì)量管理員需不定期的到中心藥房和專(zhuān)業(yè)組進(jìn)行質(zhì)控，質(zhì)控的重點(diǎn)包括:①藥物的發(fā)放、使用、回收記錄的填寫(xiě)是否及時(shí)，是否記錄到最小包裝，能否做到帳物相符;②溫濕度記錄是否及時(shí)，如遇超溫報(bào)警，是否上報(bào);③藥物保存是否做到專(zhuān)柜上鎖，專(zhuān)人負(fù)責(zé);④是否按試驗(yàn)方案進(jìn)行發(fā)藥，如是否破壞隨機(jī)、藥物用法用量是否與方案一致等;⑤所有藥物是否均在效期內(nèi);⑥關(guān)鍵數(shù)據(jù)有無(wú)異常修改;⑦是否回收藥物和空包裝;⑧特殊藥物的使用是否符合國(guó)家的法律法規(guī);⑨藥物管理員是否從事超出該研究項(xiàng)目授權(quán)范圍以外的工作。發(fā)現(xiàn)上述問(wèn)題后，由機(jī)構(gòu)辦質(zhì)量管理員出具質(zhì)控反饋，藥物管理員針對(duì)存在的問(wèn)題進(jìn)行整改，并將整改反饋報(bào)告上交機(jī)構(gòu)，由機(jī)構(gòu)辦質(zhì)量管理員再次進(jìn)行檢查，完成質(zhì)量環(huán)(PDCA)循環(huán)，直至問(wèn)題解決。監(jiān)查員來(lái)研究中心進(jìn)行監(jiān)查時(shí)，需到中心藥房監(jiān)查研究藥物的管理，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)與藥物管理員及研究者溝通，并在中心藥房留存監(jiān)查記錄，待試驗(yàn)結(jié)束后歸檔。藥物管理員需隨時(shí)配合申辦者的監(jiān)查工作，接受監(jiān)查員對(duì)研究藥物的接收、發(fā)放、使用和回收全過(guò)程的監(jiān)查。臨床試驗(yàn)中研究藥物的管理貫穿試驗(yàn)于全過(guò)程，加強(qiáng)研究藥物的管理是避免試驗(yàn)結(jié)果的偏差、保證藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)之一。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室作為臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理部門(mén)，需制定符合本機(jī)構(gòu)實(shí)際情況，且兼具可行性的試驗(yàn)用藥物管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以保證試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性、可靠性、真實(shí)性，從而不斷提高我國(guó)的藥物臨床試驗(yàn)的整體水平。
參考文獻(xiàn):
［1］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局．藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范［EB/OL］．2003－08－06［2015－12－01］．
【中圖分類(lèi)號(hào)】R712.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2014）03-0071-01
藥物臨床試驗(yàn)工作是一項(xiàng)涉及多專(zhuān)業(yè)、多學(xué)科、多部門(mén)聯(lián)合行動(dòng)協(xié)調(diào)完成的復(fù)雜工程。它所獲得的結(jié)果必須符合科學(xué)性和真實(shí)性。在工作進(jìn)行中要求嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案執(zhí)行并且滿(mǎn)足安全原則、科學(xué)原則、客觀(guān)原則和合理原則。到目前為止，全國(guó)也僅有390家左右的醫(yī)院獲得了藥物臨床試驗(yàn)資質(zhì)。面對(duì)我國(guó)巨大的藥品市場(chǎng)和眾多的藥品生產(chǎn)企業(yè)的需求，繁重的試驗(yàn)任務(wù)又使得這些醫(yī)院略顯力不從心。故如何標(biāo)準(zhǔn)而高效地完成藥物臨床試驗(yàn)工作的任務(wù)擺在我們面前。解決這個(gè)艱巨任務(wù)的關(guān)鍵就在于創(chuàng)新式管理臨床試驗(yàn)。
1 藥物臨床試驗(yàn)
1.1定義
藥物臨床試驗(yàn)是按照制定的方案組織偌干受試者進(jìn)行治療和獲取數(shù)據(jù)從而對(duì)治療藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)的科學(xué)試驗(yàn)活動(dòng)。此活動(dòng)還必須符合倫理學(xué)要求；此活動(dòng)必須基于治療疾病為目的。
1.2藥物臨床試驗(yàn)的宗旨
藥物臨床試驗(yàn)必須在安全、科學(xué)、客觀(guān)、可行的條件下進(jìn)行，且得到的結(jié)果必須科學(xué)和可靠為原則。其中的安全性要求指的是保證受試者的生命安全，使其最大限度受益和給其帶來(lái)的損傷要盡可能的低；客觀(guān)性要求是指真實(shí)體現(xiàn)客觀(guān)情況不加入意愿傾向；科學(xué)性要求指的是臨床試驗(yàn)應(yīng)符合科學(xué)規(guī)律；可行性要求指的是該試驗(yàn)的可實(shí)現(xiàn)程度要好。[1]
1.3我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)情況
我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)體系從1997年初創(chuàng)構(gòu)架。該體系自從建立就承擔(dān)著繁重的藥物臨床試驗(yàn)工作，同時(shí)它又經(jīng)歷著從刻板照搬美國(guó)歐盟管理模式逐漸向據(jù)有中國(guó)特色和地區(qū)特點(diǎn)的方向更新發(fā)展過(guò)程。對(duì)藥物臨床試驗(yàn)管理工作的要求（復(fù)核驗(yàn)收）[1]從真實(shí)性為準(zhǔn)逐漸過(guò)渡到目前的規(guī)范性標(biāo)準(zhǔn)。面對(duì)我國(guó)目前市場(chǎng)對(duì)新藥數(shù)量、品種的需求，藥物臨床試驗(yàn)任務(wù)仍然非常艱巨，同時(shí)，隨著醫(yī)藥科技的進(jìn)步和社會(huì)的成熟醫(yī)學(xué)服務(wù)的規(guī)范性要求也越來(lái)越高。所以，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)工作面臨的局面是任務(wù)繁重、必須發(fā)展。
2 藥物臨床試驗(yàn)的內(nèi)容
從神農(nóng)嘗百草的簡(jiǎn)單試探性驗(yàn)證法到今天系統(tǒng)而規(guī)范的科學(xué)研究，藥物臨床試驗(yàn)工作已經(jīng)發(fā)生了天翻地覆的變化。到目前，臨床試驗(yàn)工作已成為多人群、多專(zhuān)業(yè)協(xié)調(diào)運(yùn)行的復(fù)雜學(xué)科。[2]
2.1藥物臨床試驗(yàn)涉及的專(zhuān)業(yè)
從藥物臨床試驗(yàn)的流程順序來(lái)歸納，其涉及的專(zhuān)業(yè)和部門(mén)有：生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、醫(yī)學(xué)、護(hù)理學(xué)、藥學(xué)、社會(huì)倫理學(xué)、生物檢測(cè)學(xué)、化學(xué)檢驗(yàn)學(xué)、信息管理學(xué)、數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)、財(cái)務(wù)管理學(xué)、文獻(xiàn)檔案管理學(xué)以及數(shù)理統(tǒng)計(jì)部門(mén)、專(zhuān)業(yè)科室、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)、檢驗(yàn)科、放射科、心電圖室、B超室、CT室、計(jì)算機(jī)信息中心、財(cái)務(wù)部等部門(mén)。整體上看，藥物臨床試驗(yàn)是一個(gè)要求協(xié)調(diào)性非常高的工作。[3]
2.2藥物臨床試驗(yàn)涉及到人群
從臨床試驗(yàn)的從屬關(guān)系看它可分為兩部分。第一部分（執(zhí)行試驗(yàn)人群）如：醫(yī)生團(tuán)隊(duì)為主的研究者人群；申辦方代表為主的研究申辦人群；試驗(yàn)相關(guān)檢驗(yàn)、檢查人群；藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)；藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)人員等。第二部分為受試者人群。
2.3藥物臨床試驗(yàn)流程
我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)經(jīng)過(guò)多年的摸索與調(diào)整目前基本定型為三個(gè)部分：預(yù)備階段、運(yùn)行階段、總結(jié)備案階段。
預(yù)備階段：申辦企業(yè)從國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局獲得臨床試驗(yàn)批件、組織牽頭和參加單位進(jìn)行方案討論會(huì)、準(zhǔn)備試驗(yàn)藥物、簽訂合同（申辦方與研究單位）、交接物品與藥物。
運(yùn)行階段：申辦方或其代表（CRO公司）到研究單位召開(kāi)啟動(dòng)培訓(xùn)、篩選受試者及執(zhí)行試驗(yàn)方案、進(jìn)行規(guī)定的訪(fǎng)視和相應(yīng)檢查、監(jiān)查、質(zhì)量控制管理。
總結(jié)階段：最后一名受試者的末次訪(fǎng)視為總結(jié)階段的開(kāi)始，收集整理試驗(yàn)數(shù)據(jù)并報(bào)統(tǒng)計(jì)中心、統(tǒng)計(jì)中心發(fā)出置疑與研究者答疑、研究者出具試驗(yàn)小結(jié)表、召開(kāi)所有試驗(yàn)參加單位總結(jié)會(huì)、結(jié)題備案、財(cái)務(wù)部發(fā)放試驗(yàn)勞務(wù)費(fèi)、試驗(yàn)文件備案和維護(hù)。[4]
3 藥物臨床試驗(yàn)管理
藥物臨床試驗(yàn)管理工作較為復(fù)雜，但可按流程的三個(gè)部分進(jìn)行分段。其中試驗(yàn)預(yù)備階段的管理比較簡(jiǎn)單和相對(duì)固定，不易出現(xiàn)難以解決的問(wèn)題，最復(fù)雜而繁瑣的階段為運(yùn)行和總結(jié)階段。往往運(yùn)行階段的問(wèn)題會(huì)成為繼承性問(wèn)題出現(xiàn)在總結(jié)階段而增加處理的難度甚至無(wú)法處理而宣告試驗(yàn)失敗。[5]
3.1目前運(yùn)行的試驗(yàn)管理模式
不知從何時(shí)，藥物臨床試驗(yàn)都固定在今天通行的模式，也就是對(duì)臨床試驗(yàn)整體管理呈橫截面式檢查管理模式。這樣的管理和監(jiān)查會(huì)出現(xiàn)如下幾種情節(jié)：①參與試驗(yàn)各部門(mén)都沒(méi)有問(wèn)題或有些部門(mén)或?qū)I(yè)并沒(méi)有試驗(yàn)內(nèi)容；②部分部門(mén)出現(xiàn)問(wèn)題但不體現(xiàn)與其他部門(mén)或?qū)I(yè)有連帶關(guān)系的問(wèn)題；③大部分部門(mén)和專(zhuān)業(yè)同時(shí)出現(xiàn)問(wèn)題造成混亂。[6]以上情節(jié)可以導(dǎo)致兩種錯(cuò)誤：第一，問(wèn)題可能在管理監(jiān)控時(shí)間遺漏或不能發(fā)現(xiàn)相關(guān)聯(lián)的潛在問(wèn)題。第二，多種、多個(gè)問(wèn)題同時(shí)出現(xiàn)增加管理和解決問(wèn)題的難度。再有一個(gè)弊端就是管理人員在同一時(shí)刻要多次轉(zhuǎn)換思維跳躍在各個(gè)試驗(yàn)相關(guān)專(zhuān)業(yè)中，產(chǎn)生失誤和顧及不到的結(jié)果。綜上所述，目前通行的管理模式和這種模式下的管理表格增加了試驗(yàn)管理的復(fù)雜性和失誤率。[7]
3.2高效的“三線(xiàn)式”管理方法
如果我們把試驗(yàn)工作內(nèi)容從試驗(yàn)起始點(diǎn)分工，再沿著時(shí)間軸貫穿到試驗(yàn)結(jié)束，這樣就會(huì)有了試驗(yàn)管理的延續(xù)性和事物邏輯性，出現(xiàn)的問(wèn)題也有了條理性。比如：我們把藥物和物品作為一個(gè)關(guān)注項(xiàng)目，再按照時(shí)間軸跟蹤管理就會(huì)形成一條藥物及物品的流動(dòng)線(xiàn)和在這條線(xiàn)上各個(gè)時(shí)刻節(jié)點(diǎn)上發(fā)生事件的記錄；那么把藥物臨床試驗(yàn)的“各人群”做為第二個(gè)管理關(guān)注項(xiàng)目，把試驗(yàn)狀（態(tài)包括安全性、設(shè)備情況、不良事件等）做為第三個(gè)關(guān)注項(xiàng)目，在整個(gè)試驗(yàn)的時(shí)間段跟蹤管理就形成了“三線(xiàn)”管理模式。經(jīng)過(guò)我單位5年的實(shí)際運(yùn)行驗(yàn)證，這種管理有操作簡(jiǎn)便、條例清晰、容易發(fā)現(xiàn)問(wèn)題而解決問(wèn)題簡(jiǎn)便，并且不易出現(xiàn)管理錯(cuò)誤的優(yōu)點(diǎn)。如果形象地理解這種模式，它就如同一列火車(chē)，兩條鐵軌分別是物流線(xiàn)和人群流動(dòng)線(xiàn)，整列火車(chē)就是試驗(yàn)狀態(tài)，各個(gè)交換點(diǎn)和訪(fǎng)視點(diǎn)就如同車(chē)站。
4 結(jié)論
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局作為藥物臨床試驗(yàn)的終極管理單位，只臨床試驗(yàn)管理規(guī)范而從未發(fā)行統(tǒng)一的模式、模板，這其中深含著以下幾個(gè)方面的意思：
首先統(tǒng)一模板會(huì)限制藥物臨床試驗(yàn)工作的發(fā)展。
其次，各地區(qū)有著不同經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)和管理水平，模板難以完全統(tǒng)一。
另外，統(tǒng)一模板可使真實(shí)性和可操作性降低。綜上所述，掌握臨床試驗(yàn)宗旨的前提下，各研究單位積極創(chuàng)建具有本單位特點(diǎn)的管理模式是今后的發(fā)展趨勢(shì)。
參考文獻(xiàn)
[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》局令第3號(hào)[EB/OL] http：///ws01/cl0053/24473，html，2003-08-06
[2]郭韶潔、趙秀麗.我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制存在若干問(wèn)題的探討，中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2013.2.29（2）：155-157
[3]李建民.對(duì)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)工作規(guī)范化管理的探討，中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2009.3.25（2）：169-171
[4]元唯要等.藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)復(fù)核探討[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2013.4.29（4）310-313
臨床試驗(yàn)是指任何在人體(病人或健康志愿者)進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。由于臨床試驗(yàn)的受試者為人體，具有區(qū)別于其他試驗(yàn)的特殊性，必須特別重視對(duì)受試者權(quán)益的保障。知情同意書(shū)是保障受試者權(quán)益的主要措施之一，所以如何在臨床試驗(yàn)中實(shí)施知情同意更應(yīng)關(guān)注。
1知情同意的含義
知情同意是指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，須以簽名和注明日期的知情同意書(shū)作為文件證明。
2知情同意的要素
知情同意包括“知情”與“同意”兩部分，受試者在知情的基礎(chǔ)上，才能同意，應(yīng)符合完全告知、充分理解、自主選擇的原則。在對(duì)患者知情同意的過(guò)程中，有4個(gè)要素不容忽視:必要信息，充分理解，完全自愿，書(shū)面簽署［1］。
3知情同意的實(shí)施
知情同意包括知情同意書(shū)的撰寫(xiě)，知情同意過(guò)程和知情同意書(shū)的簽署3個(gè)主要部分［2］，它不是一個(gè)結(jié)果，而是一個(gè)過(guò)程，貫穿整個(gè)臨床試驗(yàn)。
3．1知情同意書(shū)的撰寫(xiě):
知情同意書(shū)的內(nèi)容一般包括以下幾個(gè)方面:臨床試驗(yàn)的研究性質(zhì)及目的;試驗(yàn)的內(nèi)容和方法;預(yù)期的受益和風(fēng)險(xiǎn);告知受試者參加試驗(yàn)的義務(wù)與不便;告知受試者可能被分配到試驗(yàn)的不同組別;告知受試者目前此種疾病的其他診治方法及每種方法可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)，以便受試者更好的選擇;試驗(yàn)費(fèi)用、保險(xiǎn)、賠償與治療;告知受試者試驗(yàn)期間可隨時(shí)了解與其相關(guān)的信息資料;試驗(yàn)的自愿原則及保密原則等［2］。除此以外，一般還包括如下項(xiàng)目:臨床試驗(yàn)名稱(chēng);受試者信息，包括臨床試驗(yàn)中心名稱(chēng)或編號(hào)、病人編碼、病人姓名;受試者聲明條款;在受試者發(fā)生問(wèn)題或需要咨詢(xún)有關(guān)問(wèn)題時(shí)的負(fù)責(zé)醫(yī)生的姓名和聯(lián)系電話(huà);病人簽字及日期位置(需要時(shí)，包括見(jiàn)證人簽字及日期位置);研究者簽字及日期位置［2］。
3．2知情同意過(guò)程:
知情同意應(yīng)當(dāng)在安靜和獨(dú)立的環(huán)境下進(jìn)行，以便受試者減少壓力，更好的閱讀知情同意書(shū)，并對(duì)不明白的問(wèn)題及其他與試驗(yàn)有關(guān)事項(xiàng)進(jìn)行提問(wèn)。必須給受試者充分的時(shí)間以便考慮是否愿意參加。執(zhí)行知情同意過(guò)程的人可以是研究者或其委托的有資格的專(zhuān)業(yè)人士，如研究護(hù)士。原則上應(yīng)使用受試者的母語(yǔ)，充分告知，知情同意書(shū)以通俗易懂的文字書(shū)寫(xiě)，盡量避免使用專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)，不能出現(xiàn)使受試者放棄合法權(quán)益的語(yǔ)言，也不允許含有為申辦者或研究者開(kāi)脫過(guò)失責(zé)任的語(yǔ)言。無(wú)論研究者本人還是試驗(yàn)有關(guān)人員均不能脅迫或不正當(dāng)?shù)赜绊懯茉囌咦龀鍪欠駞⒓釉囼?yàn)的決定。
3．3知情同意書(shū)的簽署:
絕大多數(shù)情況下應(yīng)受試者本人或由其法定人(大多數(shù)情況為其直系親屬)簽字。如受試者或其法定人均無(wú)閱讀能力時(shí)，需一名見(jiàn)證人在場(chǎng)，受試者或其合法人作口頭同意，并由見(jiàn)證人簽名和注明日期。對(duì)無(wú)行為能力的受試者，如果倫理委員會(huì)原則上同意、研究者認(rèn)為受試者參加試驗(yàn)符合其本身利益時(shí)，則這些病人也可以進(jìn)人試驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)經(jīng)其法定監(jiān)護(hù)人簽名并注明日期;兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書(shū)，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意;在緊急情況下，無(wú)法取得本人及其合法代表人的知情同意書(shū)，如缺乏已被證實(shí)有效的治療方法，而試驗(yàn)藥物有望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗(yàn)方案和有關(guān)文件中清楚說(shuō)明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會(huì)同意［4］。如果受試者、見(jiàn)證人或法定監(jiān)護(hù)人簽字的知情同意書(shū)均未取得，則必須由研究者將上述情況和不能取得的詳細(xì)理由記錄在案并簽字。研究者應(yīng)當(dāng)將所有受試者的知情同意書(shū)作為試驗(yàn)資料存檔，同時(shí)向每一受試者提供一份雙方都簽過(guò)字的知情同意書(shū)復(fù)印件。
4知情同意實(shí)施過(guò)程中存在的問(wèn)題及對(duì)策
4．1存在的問(wèn)題:
①醫(yī)院倫理委員會(huì)不能發(fā)揮其應(yīng)有的作用，醫(yī)院監(jiān)督管理欠缺，相應(yīng)的支持配套不健全［3］，②研究人員不完全或不正確履行告知義務(wù)，如告知不充分、不準(zhǔn)確、不通俗易懂、不及時(shí)，告知對(duì)象或告知信息錯(cuò)誤等，有些研究者忽視對(duì)具有部分表達(dá)自我意愿能力的智障患者和兒童履行告知義務(wù)，③知情同意書(shū)存在缺陷，內(nèi)容不全面、不詳細(xì)，④告知與知情過(guò)程流于形式，知情同意書(shū)的簽署欠規(guī)范［4］。
4．2對(duì)策:
①完善醫(yī)院倫理委員會(huì)的建設(shè)，提高監(jiān)督審查能力;②完善醫(yī)院監(jiān)督管理制度，建立監(jiān)管體系，實(shí)行機(jī)構(gòu)辦公室、專(zhuān)業(yè)負(fù)責(zé)人、專(zhuān)業(yè)質(zhì)控人員的三級(jí)質(zhì)量控制，完善特殊情況和特殊群體知情同意的管理;③加強(qiáng)研究人員的法律法規(guī)、倫理培訓(xùn)，提高保護(hù)受試者權(quán)益的意識(shí)，建設(shè)專(zhuān)業(yè)的研究隊(duì)伍;④根據(jù)醫(yī)院實(shí)際，結(jié)合不同時(shí)期的臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)，制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程并嚴(yán)格執(zhí)行，設(shè)計(jì)規(guī)范化、格式化的知情同意書(shū)模板，規(guī)范知情同意書(shū)的簽署。
5結(jié)語(yǔ)
知情同意和知情同意書(shū)僅僅是GCP保護(hù)受試者權(quán)益的具體措施之一，隨著藥物臨床試驗(yàn)日趨規(guī)范化、科學(xué)化、法制化，要真正實(shí)現(xiàn)GCP保護(hù)受試者權(quán)益這一目標(biāo)，還需要每位研究者及其他臨床試驗(yàn)參加人員在實(shí)際工作中不斷的探索。
參考文獻(xiàn)
［1］田少雷，邵慶祥．藥物臨床試驗(yàn)與GCP實(shí)用指南［M］．2版．北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2010:149－151．
［2］柴倩云，費(fèi)宇彤，王聰聰，等．臨床研究中知情同意實(shí)施過(guò)程的要點(diǎn)及建議［J］．世界中醫(yī)藥，2014，9(10):1269－1271．
[中圖分類(lèi)號(hào)] R195[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2011）25-75-02
Statistical Applications in Clinical Trials
LI Lin
Beijing Rongchang Drug Research Institute，Beijing 100078，China
[Abstract] An overview of statistics in clinical trials. Describes the main statistical analysis of clinical trials and clinical trials group significance test：test of superiority，non-inferiority testing， equivalency testing and switching between superiority and non-inferiority. Statistical applications in the safety analysis. Statistically significant and clinically differences in the similarities and differences.
[Keywords] Clinical trials；Statistics；GCP
在藥物臨床試驗(yàn)研究中，受試者是人。人是具有變異性的生物體，而研究具有變異性的事物或現(xiàn)象的變化規(guī)律，需要應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的思維方法和技術(shù)手段。統(tǒng)計(jì)學(xué)是在收集、歸類(lèi)、分析和解釋大量數(shù)據(jù)的過(guò)程中完成使命的。
1統(tǒng)計(jì)在藥物臨床試驗(yàn)中的重要作用
在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段就要考慮統(tǒng)計(jì)原則，否則所獲得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果將非常糟糕。新藥的有效性和安全性需要按照藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）的原則實(shí)施臨床試驗(yàn)來(lái)加以確證[1]。GCP對(duì)臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求包括四個(gè)方面：統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、數(shù)據(jù)管理和處理以及臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)告。統(tǒng)計(jì)人員要與臨床試驗(yàn)其他專(zhuān)業(yè)人員密切合作，以確保在藥物臨床試驗(yàn)中能恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用統(tǒng)計(jì)原則。
2統(tǒng)計(jì)學(xué)與試驗(yàn)設(shè)計(jì)
臨床試驗(yàn)按其目的大體可分“驗(yàn)證性（Confirmatory）”試驗(yàn)和“探索性（Exploratory）”試驗(yàn)。驗(yàn)證性試驗(yàn)是控制良好的試驗(yàn)，總是預(yù)先定義與試驗(yàn)?zāi)康闹苯佑嘘P(guān)的關(guān)鍵假設(shè)，并且在試驗(yàn)完成后對(duì)此進(jìn)行檢驗(yàn)；驗(yàn)證性試驗(yàn)必須提供療效和安全性的可靠證據(jù)。新藥臨床試驗(yàn)中大部分是驗(yàn)證性試驗(yàn)，驗(yàn)證性試驗(yàn)包括所有的Ⅲ期試驗(yàn)、大多數(shù)Ⅳ期試驗(yàn)以及一些晚期的Ⅱ期試驗(yàn)。但一個(gè)臨床試驗(yàn)常具有驗(yàn)證性和探索性?xún)煞矫妗?/p>
對(duì)于每一個(gè)支持上市申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)，所有關(guān)于設(shè)計(jì)、實(shí)施和統(tǒng)計(jì)分析的要點(diǎn)應(yīng)當(dāng)于試驗(yàn)開(kāi)始前在試驗(yàn)方案中寫(xiě)明。試驗(yàn)方案中的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本量的確定和為避免偏差而采用的技術(shù)。試驗(yàn)樣本量的確定有很多種計(jì)算方法，其中驗(yàn)證性試驗(yàn)大多都是建立在假設(shè)檢驗(yàn)基礎(chǔ)上的研究設(shè)計(jì)，因此對(duì)其樣本量的計(jì)算主要基于檢驗(yàn)假設(shè)、顯著性水平及把握度等。試驗(yàn)中為避免偏差而采用的隨機(jī)化、對(duì)照原則技術(shù)。
3臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)學(xué)分析人群[2]
3.1PP人群（per-protocol）
一般定義為所有按方案要求完成相關(guān)觀(guān)察并符合下列條件者構(gòu)成PP人群：①依從性在80%～200%者；②試驗(yàn)期間未服禁止藥物；③符合入選標(biāo)準(zhǔn)不具有任何一項(xiàng)排除指標(biāo)；④完成全部計(jì)劃訪(fǎng)視且完成CRF規(guī)定填寫(xiě)內(nèi)容。
3.2FAS人群（全分析集）
主要療效指標(biāo)的最終評(píng)價(jià)同時(shí)進(jìn)行FAS人群分析。FAS人群為根據(jù)ITT（intention-to-treat analysis，意向性分析）分析原則確定的理想受試者人群。所有經(jīng)隨機(jī)化入組，至少服用過(guò)一次研究藥物的人群，并至少有一次療效評(píng)估的人，都將計(jì)入ITT人群。主要療效指標(biāo)的缺失，將采用最后一次觀(guān)察結(jié)果轉(zhuǎn)結(jié)的方法，即LOCF（Last Observation Carry Forward，簡(jiǎn)稱(chēng)LOCF）法，使各組在終點(diǎn)時(shí)評(píng)價(jià)療效的受試者數(shù)與試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)保持一致。
3.3安全性分析（Safety人群）
指所有經(jīng)隨機(jī)化入組，至少服用過(guò)一次研究藥物的人群，用于安全性評(píng)估。所有來(lái)自受試者的安全信息記錄都會(huì)予以評(píng)估，包括不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。
4臨床試驗(yàn)中顯著性檢驗(yàn)
臨床試驗(yàn)?zāi)康氖桥袛嘣囼?yàn)組的有效性時(shí)，首先要對(duì)試驗(yàn)組與對(duì)照組的療效差異進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。
4.1優(yōu)效性假設(shè)檢驗(yàn)
當(dāng)對(duì)照采用的是安慰劑對(duì)照或空白對(duì)照時(shí)，臨床試驗(yàn)的目的主要是確定試驗(yàn)組的療效是否比對(duì)照組好，或者當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，研究者想了解試驗(yàn)藥物療效是否優(yōu)于對(duì)照藥物，這時(shí)兩組療效差異的顯著性檢驗(yàn)需用優(yōu)效性檢驗(yàn)（傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn)）。通常優(yōu)效性試驗(yàn)取的都是雙側(cè)0.05顯著水平?？赏ㄟ^(guò)雙側(cè)0.05顯著水平或雙側(cè)95％可信區(qū)間兩種方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，當(dāng)然優(yōu)效性試驗(yàn)要求P＜0.05或兩組療效（治療-對(duì)照）之差的95％可信區(qū)間的下限大于0。
a.建立檢驗(yàn)假設(shè)
以T代表試驗(yàn)組的療效，以S代表標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組的療效。
H0：μT＝μS，即實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組療效相同。
H1：μT≠μS，即實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組療效不同。
b.計(jì)算統(tǒng)計(jì)量。
c.確定P值，做出結(jié)論。
4.2非劣效性假設(shè)檢驗(yàn)
如果臨床試驗(yàn)時(shí)對(duì)照組采用的是肯定有效的傳統(tǒng)藥物進(jìn)行治療（稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照或陽(yáng)性對(duì)照），試驗(yàn)的目的是考察新的治療方法的療效是否不比“標(biāo)準(zhǔn)”治療方法差，以便確定是否能用新的治療方法替代傳統(tǒng)的治療方法，則兩組的療效比較要用非劣效性假設(shè)檢驗(yàn)（non-inferiority test）。
a.確定非劣效性界值：非劣效性界值，用δ表示。當(dāng)新藥與標(biāo)準(zhǔn)藥物療效的差值在此范圍內(nèi)時(shí)，我們認(rèn)為新藥療效不比標(biāo)準(zhǔn)藥物差，否則，認(rèn)為新藥療效不如標(biāo)準(zhǔn)藥物。δ值根據(jù)專(zhuān)業(yè)知識(shí)由臨床專(zhuān)家來(lái)確定[3]，一般把專(zhuān)業(yè)上或公認(rèn)有臨床實(shí)際意義的差值作為δ值。
b.建立檢驗(yàn)假設(shè)：以T代表試驗(yàn)組的療效，以S代表標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組的療效。
H0：μT-μS≤-δ，即試驗(yàn)組療效不如標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組。
H1：μT-μS＞-δ，即試驗(yàn)組的療效不比標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組差。
c.計(jì)算檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量。
4.3等效性假設(shè)檢驗(yàn)
如果對(duì)照組采用的是標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，試驗(yàn)的目的是考察新的治療方法的療效是否與“標(biāo)準(zhǔn)”治療方法相等，則兩組療效的比較要用等效性假設(shè)檢驗(yàn)。
a.確定等效性界值：新的治療方法與標(biāo)準(zhǔn)治療方法的療效相比，最低不能低于多少以及最高不能超過(guò)多少才可認(rèn)為是“等效”，稱(chēng)為等效性界值。
b.建立檢驗(yàn)假設(shè)：T代表試驗(yàn)組的療效，S代表標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組的療效。
c.計(jì)算檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量。
4.4非劣效性假設(shè)檢驗(yàn)與優(yōu)效假設(shè)檢驗(yàn)的轉(zhuǎn)化[4]（圖1）
從非劣效性試驗(yàn)向優(yōu)效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)換是可行的，前提是：
a.試驗(yàn)要按照非劣效性試驗(yàn)的嚴(yán)格要求正確地設(shè)計(jì)和執(zhí)行。
b.提出優(yōu)效性的實(shí)際P值以獨(dú)立評(píng)價(jià)證據(jù)的力度。
c.最大限度地強(qiáng)調(diào)按照ITT原理分析。
圖1非劣效性轉(zhuǎn)換為優(yōu)效性
4.5優(yōu)效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)化為非劣效性試驗(yàn)[4]
如果優(yōu)效性試驗(yàn)未能檢測(cè)出治療組間顯著性差異，可以再證實(shí)非劣效。國(guó)外指導(dǎo)原則建議在所有優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，設(shè)計(jì)期間就在方案中事先指定非劣效性邊界。當(dāng)研究方案含有一個(gè)可接受的、前瞻性確定的非劣效性邊界-Δ時(shí)，下調(diào)目的在方法上不會(huì)有很大的問(wèn)題。見(jiàn)圖2。一定要注意有些醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，與陽(yáng)性對(duì)照相比的非劣效性不能作為唯一的或主要的療效證據(jù)，還需要安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)。
圖2優(yōu)效性轉(zhuǎn)換為非劣效性
我國(guó)目前新藥研況是自主創(chuàng)新藥品較少，而仿制國(guó)外已上市藥品占多數(shù)，對(duì)于國(guó)內(nèi)尚未上市的藥品，無(wú)論是創(chuàng)新藥還是仿制藥，如選安慰劑為對(duì)照則應(yīng)證實(shí)其優(yōu)效性，如選國(guó)內(nèi)已上市的同一治療領(lǐng)域的藥物作為陽(yáng)性對(duì)照藥，則應(yīng)至少驗(yàn)證其具有非劣效性。
5安全性分析
臨床試驗(yàn)中需要常規(guī)地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，一是作為基線(xiàn)測(cè)量，再是考察有無(wú)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上的療效和毒性。從安全性評(píng)價(jià)考慮，常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)綜合包括①根據(jù)一組參考值范圍制定實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的等級(jí)；②構(gòu)建從基線(xiàn)等級(jí)到最嚴(yán)重等級(jí)或治療結(jié)束時(shí)等級(jí)的變化表；③對(duì)均數(shù)或均數(shù)百分?jǐn)?shù)變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)；④繪制反映實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的統(tǒng)計(jì)圖。對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在不同中心測(cè)量的結(jié)果，必須考慮各實(shí)驗(yàn)室測(cè)量單位或參考值范圍不同的情形。
許多臨床試驗(yàn)中更多是關(guān)心從正常變化為異常的情況。所以經(jīng)常將實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分為正常、異常無(wú)臨床意義和異常有臨床意義。統(tǒng)計(jì)學(xué)人員缺少不良事件判斷的醫(yī)學(xué)知識(shí)，而醫(yī)生受過(guò)醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)訓(xùn)練 ，對(duì)安全性考慮更切合實(shí)際。因此統(tǒng)計(jì)學(xué)人員需要與醫(yī)療同事密切協(xié)作以便進(jìn)行臨床意義上安全性分析。
6統(tǒng)計(jì)學(xué)差異與臨床差異[5]
統(tǒng)計(jì)學(xué)差異是指該差別不大可能單純由偶然因素導(dǎo)致，臨床專(zhuān)業(yè)差異則指從專(zhuān)業(yè)角度判斷兩者差別有意義。二者概念上的區(qū)別在于前者與隨機(jī)性（概率）有關(guān)，后者則主要與藥物的具體特性相關(guān)。若專(zhuān)業(yè)上與統(tǒng)計(jì)學(xué)上均顯著或均不顯著，作出的結(jié)論就很明確，沒(méi)有理解上的歧義。然而，臨床專(zhuān)業(yè)上與統(tǒng)計(jì)學(xué)上結(jié)論不一致的情形也不少見(jiàn)，試驗(yàn)因素的變異度較大及樣本含量不足，可能是試驗(yàn)結(jié)果不一致的原因。
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Discuss the standardized management of the institutions of drug clinical trials
Liu Shao Xuan，Zhang Hua，Wu Qing，Xie Dan Hong
【Abstract】Clinical trial is an indespensable phase of new drug research and development. It plays an irreplaceable role in evaluation of new drug's efficacy and safety.How to carry it in line with repulation and ensure the accuracy of the trial data,the reliablity of the conclusion arethe common concern of the drug regulatory and R & D department. We described the management of the Clinical trial institution in our hospital in three phases: pre-,during and post- trial to discuss the importance of the standardized management in clinial trials proceeding.
【Key words】Clinical TrialsStandard ManagementQuality
隨著我國(guó)制藥工業(yè)高速發(fā)展，每年都有大量新藥上市，從客觀(guān)上要求大力開(kāi)展我國(guó)的藥物臨床試驗(yàn)工作。我國(guó)貫徹實(shí)施《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）[1]十年來(lái)，加快了新藥臨床試驗(yàn)工作與國(guó)際接軌的步伐，對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理、各個(gè)層面的監(jiān)督管理均達(dá)到了較高的層次。但是和先進(jìn)國(guó)家相比，我國(guó)的藥物臨床試驗(yàn)起步晚，規(guī)模小，質(zhì)量控制欠完善，無(wú)法適應(yīng)日益增長(zhǎng)的藥物臨床試驗(yàn)要求。近年來(lái)，藥害事件頻頻發(fā)生，引起了各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)的重視。新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量對(duì)于保障新藥上市后人們的用藥安全至關(guān)重要。因此，加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程的監(jiān)督管理，提高藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量具有重大意義。作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，對(duì)臨床試驗(yàn)管理規(guī)范化的意義不言而喻。
我院自獲得國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定以來(lái)，為了使藥物臨床試驗(yàn)的運(yùn)行過(guò)程合理、規(guī)范，并具有可操作性，我們結(jié)合我院的實(shí)際情況，不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)臨床試驗(yàn)管理進(jìn)行了初步探索，逐步形成一套具有特色的管理模式。下面就試驗(yàn)前準(zhǔn)備階段、試驗(yàn)進(jìn)行中、試驗(yàn)結(jié)束后三個(gè)階段，我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的管理進(jìn)行探討。
1 臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備階段
1.1加強(qiáng)臨床前的試驗(yàn)資料審核[2]
質(zhì)量過(guò)關(guān)的藥品是保障臨床試驗(yàn)安全的首要條件，因此在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前嚴(yán)格審核申辦者是否具備藥品生產(chǎn)資質(zhì)是十分必要的。機(jī)構(gòu)辦公室作為臨床試驗(yàn)接洽把關(guān)單位，要嚴(yán)格審查申辦者的GMP 證書(shū)、所有試驗(yàn)用藥品的檢驗(yàn)報(bào)告，所委派的監(jiān)察員的GCP 培訓(xùn)情況，或所委托的合同研究組織資質(zhì)及委托書(shū)等。
1.2加強(qiáng)研究人員資質(zhì)的審核
研究人員，包括醫(yī)生、護(hù)士等， 都應(yīng)是經(jīng)過(guò)GCP 培訓(xùn)及專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)的、具有在醫(yī)院從事醫(yī)務(wù)工作資格的人員。為保證研究的質(zhì)量和速度，機(jī)構(gòu)辦公室通常根據(jù)研究項(xiàng)目特點(diǎn)和研究者在研項(xiàng)目情況確定合適的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人必須有本專(zhuān)業(yè)的高級(jí)技術(shù)職務(wù)，要求能充分領(lǐng)會(huì) GCP的深刻內(nèi)涵，具有科研嚴(yán)謹(jǐn)性，有充足的研究時(shí)間，能帶領(lǐng)、協(xié)調(diào)好本專(zhuān)業(yè)研究人員對(duì)試驗(yàn)方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (standard operation procedure ，SOP)的執(zhí)行，保證對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量起到至關(guān)重要的作用。因此，我們根據(jù)以往完成臨床試驗(yàn)的質(zhì)量、經(jīng)驗(yàn)、責(zé)任心和嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度來(lái)選擇項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。通常同一時(shí)間內(nèi)擔(dān)任項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的項(xiàng)目不應(yīng)超過(guò)二項(xiàng)。一旦確定項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，機(jī)構(gòu)辦公室則積極配合開(kāi)展臨床研究。
1.3配合倫理委員會(huì)審查工作[2]
保護(hù)研究受試者的權(quán)益和安全，是藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的首要任務(wù)。我院倫理委員會(huì)是根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》( GCP)的有關(guān)規(guī)定，以及《赫爾辛基宣》為指導(dǎo)原則而建立的。倫理委員會(huì)是對(duì)藥物臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益和安全的保護(hù)措施和條款負(fù)責(zé)進(jìn)行審查、監(jiān)督的機(jī)構(gòu)，并受我國(guó)有關(guān)的法律、法規(guī)的約束。機(jī)構(gòu)辦公室作為藥物臨床試驗(yàn)管理部門(mén)承擔(dān)起了提供臨床試驗(yàn)材料，協(xié)助倫理審查會(huì)議的開(kāi)展，配合倫理委員會(huì)各項(xiàng)倫理工作的審查，以確保倫理審查的可靠性和及時(shí)性，為臨床試驗(yàn)順利開(kāi)展提供保障。
1.4做好藥物臨床試驗(yàn)前培訓(xùn)
在每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前，要召開(kāi)藥物臨床啟動(dòng)會(huì)，由機(jī)構(gòu)辦公室組織對(duì)擬參與臨床研究的所有人員，包括醫(yī)護(hù)人員、藥物管理員、檢驗(yàn)人員、影像、醫(yī)技人員等進(jìn)行臨床試驗(yàn)項(xiàng)目培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括：GCP知識(shí)、臨床試驗(yàn)方案、SOP、知情同意書(shū)的簽署、原始病歷和 CRF的填寫(xiě)要求，藥品管理要求，相關(guān)檢驗(yàn)、醫(yī)技操作等各項(xiàng)操作規(guī)程，對(duì)容易出錯(cuò)和關(guān)鍵的環(huán)節(jié)做詳細(xì)說(shuō)明，使所有參與臨床試驗(yàn)的研究人員了解試驗(yàn)項(xiàng)目的情況，為臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的順利開(kāi)展奠定基礎(chǔ)。
2臨床試驗(yàn)階段
2.1健全藥物臨床試驗(yàn)的各項(xiàng)制度、完善各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程
有效的質(zhì)量控制必須以完善的管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP) 作為基礎(chǔ)。我院按照GCP等法律法規(guī)的規(guī)定，結(jié)合本院實(shí)際，建立了臨床試驗(yàn)運(yùn)行管理制度、藥物管理制度、設(shè)備管理制度、人員培訓(xùn)制度、文件管理制度、合同管理制度、財(cái)務(wù)管理制度和其他相關(guān)的各項(xiàng)管理制度。同時(shí)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)過(guò)程中不斷完善這些管理制度。為有效實(shí)施和完成藥物臨床試驗(yàn)中的每一項(xiàng)工作，我院修訂了各項(xiàng)SOP ，如藥物臨床試驗(yàn)SOP、受試者知情同意SOP、研究病歷填寫(xiě)SOP、試驗(yàn)用藥物管理SOP等。
2.2加強(qiáng)管理，構(gòu)建三級(jí)質(zhì)控體系[3]
建立藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證體系是保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控的重要手段。我院為加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理，建立了三級(jí)質(zhì)量控制體系。在每個(gè)項(xiàng)目組內(nèi)，由項(xiàng)目負(fù)責(zé)人指定一名項(xiàng)目質(zhì)控員進(jìn)行該項(xiàng)目臨床試驗(yàn)的“一級(jí)質(zhì)控”。專(zhuān)業(yè)質(zhì)控員在項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的指導(dǎo)下，認(rèn)真把好藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量第一關(guān)，要求每一份研究病歷都合格，保證研究數(shù)據(jù)及時(shí)、完整、準(zhǔn)確的填寫(xiě)，然后由項(xiàng)目負(fù)責(zé)人復(fù)核簽名確認(rèn)。在每一個(gè)專(zhuān)業(yè)科室，由專(zhuān)業(yè)負(fù)責(zé)人指派一名專(zhuān)業(yè)質(zhì)控員對(duì)本專(zhuān)業(yè)所有臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行“二級(jí)質(zhì)控”。 二級(jí)質(zhì)控人員隨機(jī)抽查部分研究病歷，發(fā)現(xiàn)是否嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案，對(duì)不良事件、不良反應(yīng)是否及時(shí)記錄下來(lái)，對(duì)嚴(yán)重不良事件是否及時(shí)上報(bào)給藥監(jiān)主管部門(mén)和醫(yī)院倫理委員會(huì)，并查看藥物的接受、儲(chǔ)存、發(fā)放、回收是否符合藥品管理要求進(jìn)行。發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，及時(shí)反饋給研究者，進(jìn)行更正或補(bǔ)缺，對(duì)典型的問(wèn)題要告知其他研究人員，防止再犯同類(lèi)錯(cuò)誤。機(jī)構(gòu)辦公室秘書(shū)對(duì)所有在研項(xiàng)目實(shí)施“三級(jí)質(zhì)控”，負(fù)責(zé)對(duì)所有在研項(xiàng)目進(jìn)行定期或不定期檢查，以及對(duì)在研項(xiàng)目進(jìn)行結(jié)題前的終末質(zhì)量檢查。查看是否按GCP 要求全面進(jìn)行臨床試驗(yàn)，是否按SOP進(jìn)行操作，知情同意書(shū)簽署是否規(guī)范。核查原始病歷數(shù)據(jù)的真實(shí)性和準(zhǔn)確性及與CRF表格內(nèi)容的一致性。總結(jié)檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題并反饋給主要研究者，進(jìn)行整改。
2.3充分調(diào)動(dòng)監(jiān)查員積極性[4]
監(jiān)查往往是由申辦者發(fā)起的、對(duì)研究者所進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)各方面的檢查，是保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無(wú)誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人[1]，機(jī)構(gòu)辦公室要督促監(jiān)查員進(jìn)行項(xiàng)目的監(jiān)查，充分調(diào)動(dòng)監(jiān)查員的積極性，讓監(jiān)查員不時(shí)地跟進(jìn)、探訪(fǎng)和督促研究者，不時(shí)地跟研究者保持聯(lián)系，至少每月監(jiān)查一次，對(duì)發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量問(wèn)題進(jìn)行探討，并撰寫(xiě)監(jiān)查報(bào)告。有效的監(jiān)查一方面保證研究者的依從性；另一方面也可了解研究人員對(duì)方案的熟悉程度、入選受試者的數(shù)量、研究進(jìn)度、受試者知情情況、知情同意書(shū)簽署情況、受試者對(duì)研究藥物的反應(yīng)，查看研究藥物的有效期，提前更換過(guò)期藥品等。
3臨床試驗(yàn)結(jié)束階段
3.1審查總結(jié)報(bào)告
藥物臨床研究報(bào)告是反映藥物臨床研究設(shè)計(jì)、實(shí)施過(guò)程，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果作出分析、評(píng)價(jià)的總結(jié)性文件，是正確評(píng)價(jià)藥物是否具有臨床實(shí)用價(jià)值（有效性和安全性）的重要依據(jù)，是藥品注冊(cè)所需的重要技術(shù)資料。在藥物臨床研究中，撰寫(xiě)表達(dá)方法、方式的失誤常會(huì)直接影響到受試藥品安全、有效性評(píng)價(jià)。因此，研究試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě)方法和方式十分重要。每項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)束之后，我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室對(duì)總結(jié)報(bào)告中的數(shù)據(jù)進(jìn)行核查，并詳細(xì)審閱報(bào)告內(nèi)容是否真實(shí)、完整地描述事實(shí)，科學(xué)、準(zhǔn)確地分析數(shù)據(jù)，客觀(guān)、全面地評(píng)價(jià)結(jié)局。
3.2臨床試驗(yàn)資料歸檔
對(duì)臨床試驗(yàn)資料的保存，我國(guó)GCP規(guī)定研究者應(yīng)保存臨床試驗(yàn)資料至臨床試驗(yàn)終止后五年[1]。由于臨床業(yè)務(wù)科室人多事雜，為保證臨床試驗(yàn)項(xiàng)目資料和文件的完整性，我院特建立臨床試驗(yàn)資料室。在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)束后，研究者將所研究項(xiàng)目的所有文件資料，如藥品監(jiān)督管理部門(mén)臨床研究批件、倫理委員會(huì)批件、已確定的研究方案、知情同意書(shū)、研究者手冊(cè)、臨床研究合同、臨床試驗(yàn)記錄、病例報(bào)告表，試驗(yàn)用藥發(fā)放及回收記錄等，一并交到機(jī)構(gòu)辦公室統(tǒng)一保管，并做好交接記錄。
4 總結(jié)
自獲得國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定以來(lái)，我院按照GCP等相關(guān)法律法規(guī)的要求，對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行嚴(yán)格管理，通過(guò)規(guī)范化的運(yùn)行模式，將管理措施深入到臨床試驗(yàn)的每一個(gè)環(huán)節(jié)，強(qiáng)化質(zhì)量管理,在充分保護(hù)受試者的權(quán)益和安全基礎(chǔ)上，保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程的規(guī)范、結(jié)果的科學(xué)可靠，提高了我院臨床試驗(yàn)技術(shù)水平，為我院與國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)接軌奠定了基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)
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藥物臨床試驗(yàn)是指為了評(píng)價(jià)藥物的療效和安全性，在人體(患者或健康志愿者)進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)和揭示試驗(yàn)用藥物的作用及不良反應(yīng)等。臨床試驗(yàn)是新藥研究開(kāi)發(fā)的必經(jīng)階段，對(duì)評(píng)價(jià)新藥的療效和安全性起著無(wú)可替代的作用，其研究資料和結(jié)果是藥品監(jiān)督管理部門(mén)進(jìn)行新藥審批的重要內(nèi)容和關(guān)鍵依據(jù)。我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)始于20 世紀(jì)70 年代末，隨著對(duì)藥物研發(fā)過(guò)程的熟悉，對(duì)藥物研發(fā)規(guī)律的理解和實(shí)踐，特別是實(shí)施GCP及國(guó)際交流的廣泛開(kāi)展，我國(guó)的藥物臨床試驗(yàn)經(jīng)歷了一個(gè)不斷發(fā)展和提升的過(guò)程，逐步走向科學(xué)化、程序化、規(guī)范化。與此同時(shí)，隨著藥品監(jiān)督管理法規(guī)日臻完善并趨于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化，人用藥品注冊(cè)方法的不斷規(guī)范和統(tǒng)一，人類(lèi)自我保護(hù)意識(shí)的增強(qiáng)，對(duì)臨床試驗(yàn)的要求也越來(lái)越高。按GCP標(biāo)準(zhǔn)完成臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)使所有臨床試驗(yàn)的參與者認(rèn)識(shí)到，臨床試驗(yàn)的質(zhì)量是臨床試驗(yàn)?zāi)芊襁_(dá)到試驗(yàn)設(shè)計(jì)目的的關(guān)鍵。
2 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)
2.1 建立完善的組織管理體系
在藥物臨床試驗(yàn)工作中建立完善的組織管理機(jī)構(gòu)，形成科學(xué)、有效的管理體制和運(yùn)行機(jī)制，有利于強(qiáng)化試驗(yàn)管理和保證試驗(yàn)質(zhì)量。我院成立了藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理委員會(huì)、學(xué)術(shù)委員會(huì)和倫理委員會(huì)，建立了醫(yī)院-機(jī)構(gòu)辦公室-臨床專(zhuān)業(yè)組三級(jí)管理體系，以明確各級(jí)管理職責(zé)。臨床試驗(yàn)由醫(yī)院統(tǒng)一管理，全面規(guī)范工作流程，以指導(dǎo)全院藥物臨床試驗(yàn)的規(guī)范實(shí)施，確保藥物臨床試驗(yàn)的科學(xué)、規(guī)范、有序。
2.2 建立健全規(guī)章制度和科學(xué)規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(StandardOperating Procedures，SOP)
為確保藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量，我院強(qiáng)化藥物臨床試驗(yàn)的過(guò)程管理。臨床試驗(yàn)過(guò)程的每個(gè)步驟、每項(xiàng)操作都應(yīng)依據(jù)GCP、試驗(yàn)方案、技術(shù)規(guī)范、工作職責(zé)及管理規(guī)定等制定科學(xué)規(guī)范、操作性強(qiáng)的SOP，如制定SOP 的SOP、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的SOP、知情同意書(shū)準(zhǔn)備的SOP、倫理委員會(huì)申報(bào)和審批的SOP、研究者手冊(cè)準(zhǔn)備的SOP、研究者選擇和訪(fǎng)問(wèn)的SOP、臨床試驗(yàn)程序的SOP、實(shí)驗(yàn)室SOP、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控SOP、藥品管理SOP、不良事件記錄和嚴(yán)重不良事件報(bào)告的SOP、數(shù)據(jù)處理和檢查的SOP、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與檢查的SOP、研究檔案保存和管理的SOP、研究報(bào)告撰寫(xiě)的SOP等。同時(shí)，要求臨床各專(zhuān)業(yè)結(jié)合本專(zhuān)業(yè)特點(diǎn)，制定具有專(zhuān)業(yè)特色的方案設(shè)計(jì)規(guī)范、SOP、規(guī)章制度及工作職責(zé)等，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程的每一環(huán)節(jié)、每一步驟都做到有章可循，有案可查，控制到位，全面保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量。
2.3 嚴(yán)格執(zhí)行GCP 和現(xiàn)行法規(guī)
GCP 作為質(zhì)量管理規(guī)范，其宗旨就是保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全。所以，在臨床試驗(yàn)全過(guò)程中必須嚴(yán)格執(zhí)行GCP的要求，同時(shí)還要了解并遵循現(xiàn)行有關(guān)藥品研究的法規(guī)(如藥品注冊(cè)管理辦法、有關(guān)藥品臨床研究的規(guī)定、臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則等)，以避免有違法規(guī)而導(dǎo)致對(duì)研究結(jié)果的拒絕或延誤。
2.4 嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案和各項(xiàng)SOP
新藥臨床試驗(yàn)方案是試驗(yàn)設(shè)計(jì)者及各中心專(zhuān)家共同討論制定的，是一項(xiàng)新藥試驗(yàn)最關(guān)鍵的指令性文件。要保證新藥試驗(yàn)的質(zhì)量及一致性，各中心試驗(yàn)研究者及相關(guān)人員必須嚴(yán)格按方案進(jìn)行試驗(yàn)，以降低各種操作變異和試驗(yàn)誤差。而嚴(yán)格遵循預(yù)先制定的SOP，可保證不同研究人員和同一研究人員在不同時(shí)間的操作的統(tǒng)一性，減少出現(xiàn)偶然誤差的可能性。
2.5 加強(qiáng)研究隊(duì)伍建設(shè)
藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的保證，實(shí)際上很大程度依賴(lài)于研究者的素質(zhì)。加強(qiáng)對(duì)研究者隊(duì)伍的培訓(xùn)和梯隊(duì)建設(shè)是保證試驗(yàn)中各項(xiàng)SOP實(shí)施的重要手段，也是質(zhì)量保證的重要環(huán)節(jié)。3 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的幾點(diǎn)建議
3.1 建立藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)查員(Monitor)準(zhǔn)入制度
監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人，一般是由申辦者指定的，有適當(dāng)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專(zhuān)業(yè)背景，并經(jīng)過(guò)必要訓(xùn)練，熟悉GCP及現(xiàn)行管理法律法規(guī)，熟悉試驗(yàn)用藥物臨床前和臨床方面信息以及臨床試驗(yàn)方案和相關(guān)文件的人員。在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中，監(jiān)查員是申辦者(Sponsor)和研究者(Investigator)之間聯(lián)系溝通的主要渠道，除了專(zhuān)業(yè)知識(shí)，還必須具備多方面的素質(zhì)如出色的協(xié)調(diào)溝通能力、良好的人際關(guān)系、組織能力、數(shù)學(xué)能力、解決問(wèn)題的能力等。有人將一個(gè)合格的監(jiān)查員比喻為管理者、推銷(xiāo)員、談判者、監(jiān)督者、鼓動(dòng)家、外交家、培訓(xùn)員。監(jiān)查員不只對(duì)申辦者負(fù)責(zé)，更重要的是保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益得到充分保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無(wú)誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案、藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范和有關(guān)法規(guī)。因此，應(yīng)建立健全監(jiān)查員準(zhǔn)入制度，必須是有一定專(zhuān)業(yè)技術(shù)水平和掌握一定組織能力和溝通技巧的的人員經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的培訓(xùn)、考核，取得資格后才能擔(dān)任這項(xiàng)工作。
3.2 加強(qiáng)監(jiān)督管理，建立三級(jí)質(zhì)控制度
監(jiān)查是藥物臨床試驗(yàn)中的一項(xiàng)重要工作，與臨床試驗(yàn)的質(zhì)量有直接聯(lián)系。除申辦方監(jiān)查員外，我院設(shè)立了機(jī)構(gòu)辦公室質(zhì)控員、項(xiàng)目質(zhì)控員和各專(zhuān)業(yè)組質(zhì)控員進(jìn)行臨床試驗(yàn)的三級(jí)質(zhì)控。各級(jí)質(zhì)控人員應(yīng)進(jìn)行培訓(xùn)，擬定監(jiān)查時(shí)間表，監(jiān)查形式盡可能全程化、動(dòng)態(tài)化，根據(jù)試驗(yàn)進(jìn)度隨時(shí)監(jiān)查，避免終點(diǎn)管理的陳舊模式。經(jīng)過(guò)多層次、多環(huán)節(jié)、全過(guò)程質(zhì)控和管理，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和解決試驗(yàn)中存在的問(wèn)題，保證藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量。
3.3 臨床數(shù)據(jù)電子化管理
電子化數(shù)據(jù)管理是以電子病例報(bào)告表(e Case ReportForm，e-CRF)的形式收集數(shù)據(jù)，并通過(guò)電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(Electronic Data Capture，EDC)實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)全程信息管理的自動(dòng)化，可極大地提高臨床研究效率，節(jié)省時(shí)間和成本，比傳統(tǒng)紙型CRF 能更好地保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。這些軟件具有規(guī)范化的研究設(shè)計(jì)、電子CRF的設(shè)計(jì)、電子數(shù)據(jù)的獲取、全面的臨床試驗(yàn)信息管理、在線(xiàn)受試者招募和基于Web 技術(shù)的加密的數(shù)據(jù)傳輸?shù)裙δ?，能幫助研究人員更好地實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的規(guī)范化管理。發(fā)達(dá)國(guó)家的臨床數(shù)據(jù)管理電子化已經(jīng)形成了較為可行的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。1999 年4 月，美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)制定了關(guān)于臨床試驗(yàn)中使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的行業(yè)規(guī)范，同時(shí)在其聯(lián)邦法規(guī)21 章第11 款對(duì)臨床試驗(yàn)的電子數(shù)據(jù)和電子簽名作了詳細(xì)規(guī)定。人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)在2000 年11 月通過(guò)了個(gè)體病例安全性報(bào)告電子傳輸?shù)男畔⒁?guī)定，并于2003 年11 月在ICH第6 次會(huì)議上討論了如何使用電子公共技術(shù)文件(e-CTD)來(lái)優(yōu)化電子申報(bào)的過(guò)程。說(shuō)明數(shù)據(jù)電子化是新藥臨床試驗(yàn)的必然趨勢(shì)，并能更好地提高新藥的臨床研究水平。
3.4 建立藥物臨床試驗(yàn)申報(bào)平臺(tái)
國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)積極籌建全國(guó)性的藥物臨床試驗(yàn)申報(bào)平臺(tái)。各申報(bào)單位申報(bào)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目、委托的合同研究組織(CRO)、承擔(dān)試驗(yàn)的單位和主要研究者、試驗(yàn)進(jìn)度和完成情況、藥品監(jiān)督部門(mén)核查的結(jié)論等和臨床試驗(yàn)有關(guān)的所有信息，均可在申報(bào)平臺(tái)上進(jìn)行管理和查詢(xún)。另外，申辦單位也可在申報(bào)平臺(tái)中對(duì)全國(guó)認(rèn)定的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和CRO承擔(dān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目情況和完成質(zhì)量進(jìn)行查詢(xún)。通過(guò)藥物臨床試驗(yàn)申報(bào)平臺(tái)，可以使臨床試驗(yàn)質(zhì)量的監(jiān)管體系公開(kāi)化、透明化，從而使臨床試驗(yàn)進(jìn)一步科學(xué)化、規(guī)范化。
3.5 進(jìn)一步推行臨床研究協(xié)調(diào)員制度
對(duì)藥物能進(jìn)行全程化、精細(xì)化的管理是本系統(tǒng)的特點(diǎn)之一，將試驗(yàn)用藥物的發(fā)放、回收、銷(xiāo)毀和儲(chǔ)存以及醫(yī)師開(kāi)藥、退藥處方全程納入管理軟件中，還包括藥物有效期的提醒、藥物清查、盤(pán)庫(kù)等信息化管理。通過(guò)系統(tǒng)管理，每片藥的來(lái)源去向清晰可查；藥物有效期會(huì)自動(dòng)提醒，保證了用藥安全；按不同方案?jìng)€(gè)性化維護(hù)藥物基本信息和包裝，也為處方自動(dòng)生成、自動(dòng)判斷退藥數(shù)量提供了保證。
1.2項(xiàng)目執(zhí)行過(guò)程管理
項(xiàng)目管理包括接洽、立項(xiàng)、啟動(dòng)和結(jié)束等過(guò)程的管理。管理部門(mén)及科室可以隨時(shí)了解到在研項(xiàng)目、項(xiàng)目入組進(jìn)度、納入受試者或者脫落情況等。通過(guò)建立受試者檔案庫(kù)，可自動(dòng)提示某名受試者是否是重復(fù)參加試驗(yàn)項(xiàng)目者。由于不同項(xiàng)目所做的檢驗(yàn)項(xiàng)目不同，而且不同試驗(yàn)階段所做的檢驗(yàn)項(xiàng)目也可能不同，研究者通常不能清晰明白地開(kāi)具檢驗(yàn)醫(yī)囑；而通過(guò)在項(xiàng)目啟動(dòng)前建立醫(yī)囑模板，研究者只需選擇模板名稱(chēng)即可完成開(kāi)囑，并在此基礎(chǔ)上系統(tǒng)自動(dòng)生成檢驗(yàn)檢查申請(qǐng)單，不但方便了研究者，而且減少了因書(shū)寫(xiě)不規(guī)范導(dǎo)致的錯(cuò)誤。因此，本系統(tǒng)還可對(duì)檢驗(yàn)檢查醫(yī)囑進(jìn)行信息化管理。
1.3數(shù)據(jù)共享
該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了試驗(yàn)數(shù)據(jù)即時(shí)傳輸、永久保存，可隨時(shí)查閱入組進(jìn)度、檢驗(yàn)結(jié)果、心電圖信息、藥物有效期等。
2藥物臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)設(shè)計(jì)
2.1系統(tǒng)用戶(hù)管理
用戶(hù)管理包括用戶(hù)注冊(cè)、用戶(hù)信息管理、用戶(hù)角色及權(quán)限管理。藥物臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)是面向多用戶(hù)的開(kāi)放系統(tǒng)，涉及醫(yī)師、護(hù)士、醫(yī)技人員、藥物管理員和管理人員等。不同的用戶(hù)對(duì)訪(fǎng)問(wèn)程序和數(shù)據(jù)的要求是不同的，可將具有相似特征的用戶(hù)歸為某一角色。因此首先要對(duì)用戶(hù)分類(lèi)，根據(jù)管理及用戶(hù)不同的應(yīng)用需求，分出不同的角色，分別授予權(quán)限。藥庫(kù)管理員具有維護(hù)藥物及包裝信息、藥物入庫(kù)、出庫(kù)、退藥給申辦者、藥物清查（包括有效期）、統(tǒng)計(jì)查詢(xún)等權(quán)限；而藥房管理員有接收藥物、藥物發(fā)放、接收退藥、退藥給庫(kù)房、藥物清查（包括有效期）、統(tǒng)計(jì)查詢(xún)等權(quán)限。其次，每個(gè)用戶(hù)登錄的位置不同，訪(fǎng)問(wèn)的數(shù)據(jù)則不同。如登錄消化專(zhuān)業(yè)可看到消化科承擔(dān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，而其余科室的項(xiàng)目則不能顯示。在本系統(tǒng)中，用戶(hù)/角色/權(quán)限管理采用基于角色的用戶(hù)權(quán)限配置設(shè)計(jì)模式來(lái)實(shí)現(xiàn)。用戶(hù)的身份管理采用二級(jí)管理，第一級(jí)為機(jī)構(gòu)辦公室（簡(jiǎn)稱(chēng)“機(jī)構(gòu)辦”），第二級(jí)為科室負(fù)責(zé)人。機(jī)構(gòu)辦添加各個(gè)相關(guān)科室負(fù)責(zé)人，科室負(fù)責(zé)人再添加本科室研究人員（用戶(hù)）。用戶(hù)要在自已的登錄界面維護(hù)研究者履歷，信息相關(guān)數(shù)據(jù)項(xiàng)是按照《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）中對(duì)研究者履歷的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)的，可隨時(shí)更新打印。用戶(hù)與項(xiàng)目關(guān)聯(lián)，不是每個(gè)用戶(hù)都可以參加所有開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，也并非每個(gè)項(xiàng)目需要所有的用戶(hù)參與。只有被授權(quán)參加某個(gè)項(xiàng)目的用戶(hù)，才能成為這個(gè)項(xiàng)目的有效用戶(hù)。項(xiàng)目啟動(dòng)后，由項(xiàng)目管理員在系統(tǒng)將參加人員標(biāo)志激活，此時(shí)被激活的用戶(hù)才能參加到這個(gè)項(xiàng)目。對(duì)參與人員授權(quán)分工后，可自動(dòng)生成人員授權(quán)分工表，打印后簽字存檔。
2.2試驗(yàn)項(xiàng)目管理
2.2.1項(xiàng)目接洽流程
各個(gè)機(jī)構(gòu)的項(xiàng)目接洽的流程不盡相同，或與機(jī)構(gòu)辦聯(lián)系，或與研究者聯(lián)系，各有優(yōu)缺點(diǎn)。我機(jī)構(gòu)目前接洽流程大致如下：申辦者與機(jī)構(gòu)辦聯(lián)系，機(jī)構(gòu)辦對(duì)接洽項(xiàng)目進(jìn)行初評(píng)，若初評(píng)同意，由機(jī)構(gòu)辦與科室研究者商討共同確定，填寫(xiě)《藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目承接意向書(shū)》。機(jī)構(gòu)辦對(duì)全院的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行宏觀(guān)管理，對(duì)項(xiàng)目的種類(lèi)和研究者的資質(zhì)進(jìn)行把關(guān)；研究者對(duì)試驗(yàn)方案有充分認(rèn)識(shí)，可從項(xiàng)目的價(jià)值和可行性進(jìn)行把關(guān)。按照機(jī)構(gòu)辦事流程，管理系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了此管理過(guò)程的信息化管理。項(xiàng)目發(fā)起者可以是申辦者，也可以是機(jī)構(gòu)辦代為操作，試驗(yàn)批件、方案等電子文檔可以上傳作為附件存儲(chǔ)；機(jī)構(gòu)辦審核該專(zhuān)業(yè)目前承擔(dān)的項(xiàng)目情況，填寫(xiě)初評(píng)意見(jiàn)，發(fā)送給某專(zhuān)業(yè)科室負(fù)責(zé)人；科室負(fù)責(zé)人審閱方案等文件，對(duì)研究項(xiàng)目的價(jià)值和可行性進(jìn)行分析，填寫(xiě)意見(jiàn)，返回機(jī)構(gòu)辦；科室負(fù)責(zé)人和機(jī)構(gòu)辦多次溝通過(guò)程將記錄在系統(tǒng)中；最后可按照預(yù)先設(shè)計(jì)的審批路徑請(qǐng)上級(jí)領(lǐng)導(dǎo)審閱。
2.2.2建立受試者信息庫(kù)
入組受試者時(shí)，需要建立受試者與項(xiàng)目的關(guān)聯(lián)，受試者信息可以從HIS獲得。輸入受試者在HIS中的登記號(hào)，受試者信息自動(dòng)導(dǎo)入，研究者可補(bǔ)充和修改受試者一般信息，見(jiàn)圖1。通過(guò)建立受試者信息庫(kù)，如果某受試者在3個(gè)月內(nèi)參加另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)提醒。
2.2.3啟動(dòng)前維護(hù)藥物信息及檢驗(yàn)醫(yī)囑模板
項(xiàng)目啟動(dòng)前，按照試驗(yàn)方案要求，對(duì)試驗(yàn)用藥的單次劑量、頻次、用法以及需要進(jìn)行的化驗(yàn)檢查項(xiàng)目預(yù)先做好維護(hù)，搭建起項(xiàng)目構(gòu)架，方便研究者開(kāi)處方及檢驗(yàn)檢查醫(yī)囑。通過(guò)啟動(dòng)前項(xiàng)目關(guān)鍵環(huán)節(jié)設(shè)置，減少了執(zhí)行過(guò)程中對(duì)方案的違背。藥庫(kù)負(fù)責(zé)維護(hù)藥物信息，專(zhuān)業(yè)科室負(fù)責(zé)維護(hù)檢驗(yàn)檢查模板，機(jī)構(gòu)辦負(fù)責(zé)審查。
2.2.4統(tǒng)計(jì)查詢(xún)
管理人員及主要研究者可隨時(shí)了解項(xiàng)目的入組進(jìn)度以及受試者情況。這樣，每個(gè)項(xiàng)目可自動(dòng)生成受試者入選/篩選表、鑒認(rèn)代碼表，打印后簽字存檔，減少了手工登記填寫(xiě)的煩瑣。
2.3試驗(yàn)用藥物管理
藥物管理指藥物從進(jìn)入醫(yī)院到回收整個(gè)過(guò)程的管理，包括入庫(kù)、出庫(kù)、發(fā)藥、回收、退庫(kù)、退回申辦者等，貫穿了藥物臨床試驗(yàn)從開(kāi)始到結(jié)束的整個(gè)過(guò)程。如果是手工管理，在藥物包裝、數(shù)量、保質(zhì)期等方面易出現(xiàn)問(wèn)題。而應(yīng)用軟件管理系統(tǒng)，則可準(zhǔn)確記錄藥物各級(jí)包裝及內(nèi)含藥物，定期提醒近效期藥物，并可知曉每片入庫(kù)藥物的來(lái)源去向。
2.4檢驗(yàn)檢查醫(yī)囑管理
2.4.1檢驗(yàn)檢查醫(yī)囑模板
傳統(tǒng)手工操作經(jīng)常出現(xiàn)研究者檢驗(yàn)檢查項(xiàng)目開(kāi)錯(cuò)、少開(kāi)或者多開(kāi)的情況，造成化驗(yàn)檢查值缺失，違背方案，或者做了不必要的檢查而造成浪費(fèi)；研究者在開(kāi)具醫(yī)囑時(shí)面臨的問(wèn)題就是每個(gè)項(xiàng)目觀(guān)察的檢驗(yàn)檢查項(xiàng)目不同，而且在導(dǎo)入期，治療前、中、后的不同階段觀(guān)察的項(xiàng)目也可能不同。因此在項(xiàng)目啟動(dòng)前，每個(gè)項(xiàng)目需要做不同訪(fǎng)視期的醫(yī)囑模板。這樣研究者按項(xiàng)目和訪(fǎng)視期選擇不同的模板后確認(rèn)即可，方便研究者開(kāi)醫(yī)囑，也保證了研究者對(duì)方案的依從性。
2.4.2檢驗(yàn)檢查單
系統(tǒng)按照醫(yī)囑信息，自動(dòng)生成受試者的檢驗(yàn)申請(qǐng)單，研究者不必逐份填寫(xiě)受試者的一般情況及檢驗(yàn)檢查項(xiàng)目，既節(jié)約了時(shí)間，減輕了工作量，同時(shí)也避免了由于字跡潦草、書(shū)寫(xiě)錯(cuò)誤等原因而出現(xiàn)的漏查、誤查或張冠李戴等現(xiàn)象。
2.4.3與LIS、心電信息系統(tǒng)等系統(tǒng)接口
手工操作的時(shí)候經(jīng)常出現(xiàn)檢驗(yàn)檢查單上受試者姓名、性別、年齡等信息錯(cuò)誤，影響數(shù)據(jù)溯源；由于受試者信息需要手工錄入，檢驗(yàn)科室的人員也常抱怨處理藥物臨床試驗(yàn)的標(biāo)本太麻煩。為了使數(shù)據(jù)可溯源，減少錯(cuò)誤，方便研究者和檢驗(yàn)檢查科室人員的工作，我院將藥物臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)與LIS、醫(yī)學(xué)圖像存儲(chǔ)和傳輸系統(tǒng)（PACS）、心電信息系統(tǒng)建立了接口。研究者開(kāi)完醫(yī)囑，檢驗(yàn)檢查科室自動(dòng)接收，自動(dòng)讀取數(shù)據(jù)。這樣避免了手工錄入常見(jiàn)的錯(cuò)誤，也減輕了檢驗(yàn)檢查科室錄入的煩瑣，同時(shí)便于統(tǒng)計(jì)工作量。更重要的是，實(shí)現(xiàn)了檢驗(yàn)、心電圖、放射等數(shù)據(jù)存儲(chǔ)，任何聯(lián)接內(nèi)網(wǎng)的計(jì)算機(jī)，經(jīng)過(guò)授權(quán)后都可以查閱受試者的信息，研究者可以及時(shí)了解到受試者的檢驗(yàn)結(jié)果，以便作出醫(yī)療判斷。尤其是與心電信息系統(tǒng)建立接口后，實(shí)現(xiàn)了心電醫(yī)囑自動(dòng)接收、心電圖像信息在系統(tǒng)中的存儲(chǔ)，解決了心電圖信息不能溯源、熱敏紙記錄的心電紙?jiān)跁r(shí)間較長(zhǎng)后顏色變淡、甚至不顯示、難以?xún)?chǔ)存信息的問(wèn)題。
3討論
中圖分類(lèi)號(hào)：F2
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A
文章編號(hào)：1672-3198（2012）08-0037-02
近年來(lái)，隨著越來(lái)越多的藥物臨床試驗(yàn)違規(guī)行為不斷被外界以及監(jiān)管部門(mén)發(fā)現(xiàn)，規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)行為已成為藥監(jiān)部門(mén)的重要議題。規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)行為，關(guān)鍵在于找出影響藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范性的主要因素，從而有針對(duì)性地制定相應(yīng)的對(duì)策。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范性影響因素已做了不少研究，為了便于更多學(xué)者進(jìn)行更加深入、更加廣泛的研究，有必要對(duì)現(xiàn)有研究進(jìn)行綜述。依據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，本文從藥物臨床試驗(yàn)參與主體的角度將其歸納為政府監(jiān)管因素、研究人員自身因素、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)因素和申辦方因素等幾個(gè)方面。
1 政府監(jiān)管因素
1.1 藥物臨床試驗(yàn)法規(guī)體系
法律規(guī)范是人們社會(huì)經(jīng)濟(jì)活動(dòng)的基礎(chǔ)，也是政府行政執(zhí)法的基礎(chǔ)，完善法律法規(guī)體系對(duì)于規(guī)范人們的行為有重要的作用。早在1991年Allen就指出制定完善的藥物臨床試驗(yàn)法律法規(guī)，對(duì)于規(guī)范研究人員行為、保護(hù)受試者權(quán)益、保障臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)準(zhǔn)確有著其他途徑無(wú)法替代的作用。目前，我國(guó)臨床試驗(yàn)法規(guī)建設(shè)時(shí)間尚短，諸多不完善之處對(duì)藥物臨床試驗(yàn)研究人員的行為造成了一定的影響。例如，缺乏對(duì)受試者知情同意權(quán)和研究者的說(shuō)明義務(wù)的詳細(xì)規(guī)定，缺乏對(duì)研究人員法律責(zé)任的明確規(guī)定，導(dǎo)致實(shí)踐中可操作性不強(qiáng)，研究人員在試驗(yàn)中淡化、忽視受試者的知情權(quán)益，甚至違規(guī)操作臨床試驗(yàn)。
1.2 臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則
在藥物臨床試驗(yàn)中，作為藥物臨床試驗(yàn)法律法規(guī)重要補(bǔ)充的藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，是無(wú)數(shù)醫(yī)藥研究經(jīng)驗(yàn)的科學(xué)總結(jié)，在規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)參與主體的行為方面具有重要指導(dǎo)作用。邵穎（2008）通過(guò)對(duì)比國(guó)內(nèi)外的現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn)，目前發(fā)達(dá)國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)均制定了種類(lèi)繁多、內(nèi)容系統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則。這些指導(dǎo)原則全面闡述了藥物臨床試驗(yàn)的客觀(guān)規(guī)律，國(guó)外藥物臨床試驗(yàn)參與主體均會(huì)主動(dòng)參照?qǐng)?zhí)行這些指導(dǎo)原則，從而保障藥物臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、規(guī)范性和臨床試驗(yàn)結(jié)果的可信性。相比于外國(guó)，我國(guó)這方面的工作剛剛起步，指導(dǎo)原則偏少，尚不能很好地引導(dǎo)藥物臨床試驗(yàn)中各參與主體的行為。
1.3 臨床試驗(yàn)行政監(jiān)管能力
藥監(jiān)部門(mén)行政監(jiān)管能力也是影響藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范性的重要因素，監(jiān)管能力的強(qiáng)弱受多方面因素的影響，包括行政執(zhí)法人員的數(shù)量、知識(shí)結(jié)構(gòu)、能力、執(zhí)法資金支持力度、行政執(zhí)法手段等。孫軼康和阮秀芳（2010）指出，目前我國(guó)臨床試驗(yàn)檢查人員很少，而具有豐富臨床試驗(yàn)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)的檢查人員更是少之又少，然而我國(guó)每年開(kāi)展的臨床試驗(yàn)數(shù)以千計(jì)，檢查工作量大，又缺乏信息技術(shù)的支持，無(wú)法在檢查之前對(duì)被檢查機(jī)構(gòu)作全面分析把握檢點(diǎn)，從而導(dǎo)致現(xiàn)場(chǎng)檢查效率不高、針對(duì)性不強(qiáng)。此外，在監(jiān)管模式上，我國(guó)主要采取藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定檢查和藥物臨床試驗(yàn)的注冊(cè)核查兩種方式，但這兩種方式檢查內(nèi)容較為相似，對(duì)日常監(jiān)督管理也缺乏具體的要求和操作標(biāo)準(zhǔn)，政府的監(jiān)管能力還不夠強(qiáng)，難以保障藥物臨床試驗(yàn)研究人員完全按照政府的法規(guī)要求開(kāi)展試驗(yàn)。
2 藥物臨床試驗(yàn)研究人員自身因素
2.1 研究人員職業(yè)道德
目前，學(xué)術(shù)界已有不少文章對(duì)醫(yī)學(xué)臨床研究人員的職業(yè)道德進(jìn)行了研究。李文（1990）的研究中指出，臨床科研職業(yè)道德是臨床醫(yī)學(xué)研究人員的最基本準(zhǔn)則，具備良好的醫(yī)學(xué)科研道德是高質(zhì)量完成醫(yī)學(xué)臨床研究的前提。Shumaker & Dugan等人（2000）通過(guò)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一些藥物臨床試驗(yàn)研究人員價(jià)值取向發(fā)生扭曲，在試驗(yàn)的過(guò)程中不尊重受試者，忽視臨床試驗(yàn)的社會(huì)效益，在臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、社會(huì)性與受試者權(quán)益沖突的選擇中往往優(yōu)先選擇前者，由此帶來(lái)臨床試驗(yàn)操作過(guò)程中一系列的不規(guī)范行為。而一些缺乏基本職業(yè)道德的醫(yī)學(xué)科研人員，往往名利思想嚴(yán)重，將科研工作與醫(yī)療工作割裂開(kāi)來(lái)，或?qū)α⑵饋?lái)，為獲取某些資料、數(shù)據(jù)，不顧患者及臨床試驗(yàn)受試者的安危，在他們身上進(jìn)行不合理的科研工作，甚至弄虛作假。
2.2 研究人員臨床試驗(yàn)?zāi)芰?/p>
藥物臨床試驗(yàn)研究人員的試驗(yàn)?zāi)芰σ彩怯绊懰幬锱R床試驗(yàn)規(guī)范性的重要因素之一，它主要體現(xiàn)在研究人員是否具有扎實(shí)的醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)、臨床試驗(yàn)法規(guī)知識(shí)和臨床試驗(yàn)實(shí)施經(jīng)驗(yàn)等方面。田少雷（2004）和蔣濤（2007）認(rèn)為，藥物臨床試驗(yàn)研究人員只有掌握了與臨床試驗(yàn)項(xiàng)目有關(guān)的醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)，才能設(shè)計(jì)出較為完善的臨床試驗(yàn)方案，在臨床試驗(yàn)假設(shè)、設(shè)盲、受試者招募標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置、劑量選擇以及終點(diǎn)指標(biāo)選擇上做出正確的決策。其次是研究人員對(duì)臨床試驗(yàn)法規(guī)知識(shí)的掌握程度，有些研究人員對(duì)GCP知識(shí)缺乏了解，不懂法規(guī)要求，在臨床試驗(yàn)隨意變更臨床試驗(yàn)方案，忽視臨床試驗(yàn)中的不良事件，提前破盲。而Koji Oba（2006）的一項(xiàng)社會(huì)調(diào)查也顯示出臨床試驗(yàn)過(guò)往經(jīng)驗(yàn)直接影響研究人員的實(shí)際操作能力，以前參與過(guò)臨床試驗(yàn)的研究人員操作規(guī)范性要強(qiáng)于未曾參與過(guò)任何項(xiàng)目的研究人員，并且參與臨床試驗(yàn)的次數(shù)越多，其試驗(yàn)技能越強(qiáng)，操作越規(guī)范。
3 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)研究人員的影響
3.1 研究人員的選擇與培訓(xùn)
藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)作為臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的承辦方，選擇合適的研究人員并對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)對(duì)規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)有著重要的作用。許衛(wèi)華和梁偉雄（2009）等人的研究認(rèn)為，藥物臨床試驗(yàn)程序十分繁瑣，研究人員在試驗(yàn)的過(guò)程中要填很多表格，并且要不時(shí)的與受試者溝通，這些都致使研究人員的任務(wù)加重，從而導(dǎo)致研究人員不嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案開(kāi)展，降低臨床試驗(yàn)質(zhì)量，因此，他們認(rèn)為選擇有充足時(shí)間和精力的研究人員，能夠大大降低藥物臨床試驗(yàn)違規(guī)行為的發(fā)生。另一方面，汪朝暉（2009）等人認(rèn)為，如果選取的研究人員醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)和GCP知識(shí)的掌握欠缺，或者缺少臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，在實(shí)施試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)遇到的問(wèn)題考慮欠周，必然也會(huì)影響到試驗(yàn)試驗(yàn)的質(zhì)量，因此需加強(qiáng)對(duì)他們的培訓(xùn)。
3.2 臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程
聞素琴（2009）等人論述了藥物臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）對(duì)規(guī)范臨床試驗(yàn)的重要性。實(shí)踐性強(qiáng)的SOP有助于嚴(yán)格控制影響試驗(yàn)結(jié)果的主、客觀(guān)因素，避免研究人員操作上的隨意性，減少偶然誤差，保證數(shù)據(jù)和結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性；而缺乏SOP指導(dǎo)的臨床試驗(yàn)，則容易引發(fā)諸多的問(wèn)題，如試驗(yàn)設(shè)計(jì)粗糙，技術(shù)人員不按臨床試驗(yàn)方案操作，不能保證如實(shí)記錄、報(bào)告，管理人員不能?chē)?yán)格評(píng)審數(shù)據(jù)資料等等。
3.3 機(jī)構(gòu)質(zhì)量控制體系
藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)質(zhì)量控制體系在規(guī)范臨床試驗(yàn)行為方面有很大影響。眾多的研究都表明，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)行項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、專(zhuān)業(yè)負(fù)責(zé)人和機(jī)構(gòu)辦公室的三級(jí)質(zhì)量控制，通過(guò)明確各級(jí)質(zhì)量控制人員的資質(zhì)要求和工作內(nèi)容，能夠?qū)ρ芯咳藛T的臨床試驗(yàn)行為形成有效的約束力。
4 申辦方對(duì)研究人員的影響
4.1 臨床試驗(yàn)監(jiān)查
申辦方作為臨床試驗(yàn)的發(fā)起單位，臨床試驗(yàn)結(jié)果直接關(guān)系到其產(chǎn)品能否成功上市，因此，申辦方通常會(huì)對(duì)研究者所進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行各方面的監(jiān)查，以保證試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無(wú)誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，具備適當(dāng)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及藥品法規(guī)方面知識(shí)的監(jiān)查員，在經(jīng)過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)后，他們能夠更加有效地發(fā)現(xiàn)研究人員臨床試驗(yàn)中的不規(guī)范行為，從而督促研究人員進(jìn)行改正，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量。
4.2 臨床試驗(yàn)利益沖突
隨著市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，商品經(jīng)濟(jì)已經(jīng)對(duì)臨床研究人員產(chǎn)生了巨大的影響，研究人員在個(gè)人利益與社會(huì)利益面前往往難以做出正確的決定。Rochon（2010）研究發(fā)現(xiàn)，在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中普遍性地存在著利益沖突，即研究人員出于對(duì)個(gè)人經(jīng)濟(jì)收入的考慮，會(huì)做出有利益實(shí)現(xiàn)自身利益而忽視社會(huì)效益的判斷傾向。這是因?yàn)檠芯咳藛T負(fù)責(zé)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)主要由申辦方（主要指制藥企業(yè)）承擔(dān)，他們?cè)谂R床試驗(yàn)過(guò)程中給予研究人員各種直接或間接的費(fèi)用，并且給予的金額隨著臨床試驗(yàn)結(jié)果的好壞有較大的浮動(dòng)。正是這種利益的驅(qū)使，致使研究人員通過(guò)各種違規(guī)途徑獲得個(gè)人利益的最大化，如修改臨床試驗(yàn)方案、篡改臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。
5 結(jié)論與研究展望
眾多學(xué)者已對(duì)藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范性影響因素進(jìn)行了研究，并取得了大量成果?？v觀(guān)這些研究，大多是從較為宏觀(guān)的角度進(jìn)行研究，后續(xù)的研究可以從藥物臨床試驗(yàn)研究人員的微觀(guān)角度展開(kāi)。在整個(gè)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中，研究人員作用最為核心，他們參與了整個(gè)臨床試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程，包括從最初的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試者招募、試驗(yàn)實(shí)施到最后的臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫(xiě)等環(huán)節(jié)，臨床研究人員行為規(guī)范與否，直接影響整個(gè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。因此，學(xué)者可以通過(guò)研究各種因素對(duì)研究人員行為的影響對(duì)此主題進(jìn)行更加深入的研究。
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【摘 要】據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，我國(guó)兒童約占總?cè)丝跀?shù)的20%，但屬于他們的藥物只占總藥品數(shù)的2%。而阻礙兒童藥物的生產(chǎn)的主要因素之一就是兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)水平一直沒(méi)能得到有效的突破。隨著兒童疾病的不斷增多，人們對(duì)于這一特殊群體的身心健康的關(guān)注度越來(lái)越大，如何有效的做好兒童疾病的治療，如何保障兒童疾病患者在治療過(guò)程中藥物使用的安全性，如何在兒童患者能夠在接受藥物治療中最小化的發(fā)生不良反應(yīng)，這都是我們相關(guān)科學(xué)醫(yī)療工作者為之努力攻克的難題，也是我們社會(huì)各界所關(guān)注的重中之重。在這樣的形式背景下，進(jìn)行有效的兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)成為了保障兒童群體使用藥物安全的一大保障，也是解決這一問(wèn)題的有效途徑，因此，本文就從兒童藥物不良反應(yīng)臨床實(shí)驗(yàn)這一方向進(jìn)行一番探究。
關(guān)鍵詞 兒童藥物；不良反應(yīng)；臨床試驗(yàn)；概述；現(xiàn)狀；跟蹤監(jiān)測(cè)；建議
我國(guó)每年由于兒童疾病而導(dǎo)致的死亡人數(shù)一直高居不下，兒童藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡更是形式不容樂(lè)觀(guān)。根據(jù)有關(guān)部門(mén)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，中國(guó)兒童藥物不良反應(yīng)率是成人的2 倍，新生兒更是達(dá)到4 倍，而中國(guó)每年死于不良用藥者的1/3 都是兒童。兒童藥物不良反應(yīng)儼然成為了兒童的“隱形殺手”，而兒童藥物之所以存在著如此高的不良反應(yīng)率以及存在著如此嚴(yán)重的隱患和后果，究其原因，是兒童藥物在不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)中固有的弊端導(dǎo)致的。如何才能有效的解決這一問(wèn)題，讓兒童藥物不良反應(yīng)率得到有效的控制，有著十分重要的科學(xué)研究意義和社會(huì)價(jià)值。 本文就兒童藥物不良反應(yīng)這一問(wèn)題從兒童藥物不良反應(yīng)概述、盡量?jī)和幬锊涣挤磻?yīng)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀以及如何做好兒童藥物不良反應(yīng)跟蹤監(jiān)測(cè)的建議等方面進(jìn)行一番剖析和論述，并對(duì)兒童藥物不良反應(yīng)問(wèn)題的解決方法提出可行性建議或意見(jiàn)。
1 兒童藥物不良反應(yīng)概述
藥物不良反應(yīng)，是指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因復(fù)雜多樣，藥物種類(lèi)繁多，用藥途徑不同，服藥患者體質(zhì)、年齡、性別等都是影響因素之一。兒童群體，特別是嬰幼兒，由于自身代謝功能、免疫系統(tǒng)等還沒(méi)有發(fā)育完全，在服用某些藥物的中更易產(chǎn)生不良反應(yīng)，這也是兒童在服用藥物的時(shí)候一般在藥量上相對(duì)成年人要減量的原因。雖然大多數(shù)藥物正常使用的過(guò)程中都是安全的，但是還是有許多兒童在使用藥物的時(shí)候出現(xiàn)有如嘔吐、出皮疹等不良反應(yīng)。作為常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一—藥疹是兒童藥物不良反應(yīng)中最常見(jiàn)的癥狀，可分濕疹、蕁麻疹、剝脫性皮炎等； 過(guò)敏反應(yīng)則是有接觸藥物的部位發(fā)炎水腫、全身奇癢、皮疹，兒童在服用抗生素的時(shí)候需要特別注意這一點(diǎn)。
2 進(jìn)行兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀
由于兒童藥物不良反應(yīng)率高居不下，兒童在使用藥物中自身辨識(shí)力有限等原因，進(jìn)行兒童藥物不良反應(yīng)試驗(yàn)有著十分重要的意義和價(jià)值。但是如何有效進(jìn)行兒童藥物不良反應(yīng)試驗(yàn)則一直是困擾著我國(guó)兒童藥物探究和研制的重要因素，兒童藥物已然進(jìn)入了“藥物危機(jī)”。而其中進(jìn)行兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)是攻克難題的主要環(huán)節(jié)之一。而在當(dāng)下，許多兒童藥物在進(jìn)行不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)者大多數(shù)是成年人，由于成年人在代謝功能、免疫功能、年齡以及身體體質(zhì)等方面都不同于兒童，因此在藥物不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)中所起到的作用并不能等同于兒童，因此，藥物在生產(chǎn)中存在著很多的局限性，也導(dǎo)致其藥效不能得以很好的保障，兒童在使用藥物時(shí)候不良反應(yīng)隱患直線(xiàn)上升。這同時(shí)也導(dǎo)致了這些藥物在審批過(guò)程中程序十分的麻煩，反過(guò)來(lái)則使得越來(lái)越多的企業(yè)對(duì)于兒童藥物的研制和生產(chǎn)感到力不從心，久而久之，直接使得兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)的作用十分有限。
3 如何做好兒童藥物不良反應(yīng)跟蹤監(jiān)測(cè)的建議
要想兒童藥物的研制和生產(chǎn)問(wèn)題得到有效的解決，那么首先必須解決有效進(jìn)行兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)問(wèn)題。第一，在兒童藥物不良反應(yīng)試驗(yàn)者的招募中，通過(guò)建立有效的激勵(lì)措施和機(jī)制盡可能的找年齡較小的試驗(yàn)者，最好是同年齡的兒童試驗(yàn)者，這樣可以有效保障在臨床試驗(yàn)中對(duì)于藥物的臨床試驗(yàn)效果；第二，在藥物臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，需要盡可能獲得較多的樣本數(shù)據(jù)，在保障安全的前提下，盡量對(duì)于藥物不良反應(yīng)進(jìn)行足夠的臨床試驗(yàn)、癥狀觀(guān)察和分析，從而保障后續(xù)探究能夠更好的對(duì)兒童藥物進(jìn)行進(jìn)一步的研制和改進(jìn)。第三，對(duì)于臨床試驗(yàn)者，不但需要在臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，對(duì)于其表現(xiàn)出來(lái)的特征進(jìn)行觀(guān)察和記錄，同時(shí)還需要對(duì)其在回到日常生活中的是否表現(xiàn)出有關(guān)癥狀進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)?？偠灾獜膬和幬锊涣挤磻?yīng)臨床試驗(yàn)前、試驗(yàn)中以及試驗(yàn)后這三個(gè)階段全方位、全時(shí)段的進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)，而這則需要我們從政策保障、政府機(jī)制以及社會(huì)層面等提供有效的幫助和支持。
4 結(jié)語(yǔ)
兒童藥物不良反應(yīng)形勢(shì)不容樂(lè)觀(guān)，采取合理有效措施已然刻不容緩。建立有效的機(jī)制，加大兒童藥物不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)力度，全方位進(jìn)行兒童藥物不良反應(yīng)跟蹤監(jiān)測(cè)，在兒童藥物研制過(guò)程中將藥物不良反應(yīng)的機(jī)理弄清，將其不良反應(yīng)隱患杜絕在源頭上是解決兒童藥物不良反應(yīng)問(wèn)題的重要方法和途徑。有理由相信，在未來(lái)的發(fā)展中，兒童藥物不良反應(yīng)率一定能夠得到有效的控制。
參考文獻(xiàn)
